文摘
一个有效的免疫反应不仅取决于适当的激活,监管,和免疫细胞的功能,而且在他们的分布和保留在多样化的组织微环境遇到刺激和其他细胞的数量。这些活动是由内皮细胞,形成专业microcirculatory网络使用的免疫细胞在生理和病理情况下。内皮细胞是高度异质的细胞相互作用和调节免疫细胞的功能。本文重点是微血管内皮细胞的作用在先天和适应性免疫,炎症,凝固,血管生成,针对的治疗影响内皮细胞在选定的自身免疫性和慢性炎症性疾病。
内皮细胞是一个高度专业化的蜂窝系统,由1 - 6×1013内皮细胞(ECs)3衬里总表面面积4000 - 70002(1,2)和在生理过程中扮演着重要角色,如血液供应,营养,代谢体内平衡,和免疫细胞贩卖,以及炎症等病理过程(3,4,5)。可以视为一种血管炎症反应(6),ECs成为激活,显示泄漏增加,增强白细胞粘合度,和促凝血的活动,形成新的血管(7)。因此,免疫反应导致炎症严格取决于宽松的微脉管系统,通常产生相反的功能,防止乱大量免疫细胞进入组织。与大血管相比,微血管床构成的整体内皮表面,占地∼50倍,所有大型的船只(8)。主要定性差异之间存在宏观和微血管ECs,后者能够产生一系列的介质,来显示不同的粘附分子模式,激活集独特的基因,形成毛细血管(9,10,11)。
大部分的信息贡献ECs免疫和炎症来源于HUVECs (12),但这些细胞不能反映微血管ECs的高度专业化的性质,和ECs的研究从不同的身体部分已确认他们的异质性(9,10,13,14,15)。这是最好的例子就是自导的微分表达式配体参与免疫细胞贩运。Mad-CAM-1派尔集合淋巴结表达的补丁高内皮小静脉招募α4β7归巢受体阳性幼稚淋巴细胞(16)。同样,ECs从大脑、肝脏和其他器官表达独特的表面标记,蛋白质转运蛋白和细胞内酶(15,17,18)。负责EC异质性的机制尚不清楚,但组织和转录因子可能导致感应或维护的专业电子商务功能(13,17)。在白细胞贩卖,除了函数分布,自导,最近的证据表明,微血管ECs免疫中发挥更直接的作用。本文将显示的多方面属性瀑特异性微脉管系统感知ECs的被动的角色转换为一个活跃的天然免疫与适应性免疫控制,凝血和炎症。
先天免疫
先天免疫的主要功能是其为病原体识别的分子模式(pamp)通过“模式识别受体。“其中,通常是表面分子触发信号导致炎性基因表达、白细胞趋化作用,吞噬作用,细胞毒性,和激活适应性免疫反应(19)。一些报告显示了对ECs(通常20.)(图。1⇓)。
图1所示。
概述图的各种功能和细胞间的相互作用由微血管ECs对先天和适应性免疫的影响,凝血和炎症。电脑,蛋白C;APC蛋白C激活;sEPCR可溶性EPCR;sTM、可溶性TM.P
EC表达TLR1仍在的问题。一个报告显示TLR1在动脉粥样硬化内皮细胞免疫反应性(21),而另一个没能证明TLR1表达式由人类微血管EC行体外,即使TLR1转染抑制TLR4-dependent信号(22)。
TLR2已被确定在动脉粥样硬化内皮,表达的血管性血友病factor-positive ECs和显著上调血管炎症(21)。微血管EC行TLR2信使rna和蛋白质的表达水平较低,差异与LPS刺激后,TNF-α,IFN-γNF-κB——MyD88-dependent方式(23,24,25)。中性粒细胞NADPH氧化酶参与EC TLR2老年病粒细胞减少性老鼠显示减少内皮TLR2表达式(25)。这表明“相声”的多形核中性粒细胞和ECs之间将增强血管调控TLR2防御。Dunzendorfer et al。(24)报道,人类冠状动脉ECs hyporesponsive TLR2-specific配体。鉴于目前认为通常proatherogenic,流抑制可能atheroprotective TLR2表达式。TLR2的功能表达可能不是万能,因为人类皮肤微血管ECs未能应对TLR2受体激动剂等结核分枝杆菌与TLR2 19-kDa脂蛋白或phenol-soluble modulin除非转染(26,27)。
TLR3自发出现在HUVECs,结扎保利(我:C)让其表达式一起IFN-β,IL-28 IL-29, STAT1 (28)。
TLR4表达已经证明在各种ECs和炎症条件下显著增加。在冠状动脉ECs TLR4表达(29日),过表达和colocalizes NF-κB p65亚基的冠状动脉粥样硬化性斑块,暗示激活TLR4在这个网站(21)。支持这种可能性证明LPS激活NF-κB在皮肤微血管ECs有限合伙人,IFN-γ,TNF-α调控TLR4 mRNA和蛋白(23)。冠状ECs LPS刺激诱发il - 6,引发,MCP-1,转录IL-1βTNF-αmRNA,以及表达ICAM-1 VCAM-1和内皮细胞白细胞粘附molecule-1 (30.)。中性粒细胞聚集似乎取决于TLR4表达ECs而不是白细胞封存的中性粒细胞在肺内皮细胞TLR4深深受损−−/老鼠(31日)。后者观测与LPS引起的明显降低白细胞绑定在人类肠道微血管ECs,也许反映了ECs的容忍度高水平的内毒素,他们不断地暴露在肠道微环境(32)。最后,有限合伙人可以通过TNFR-associated直接启动血管新生因子6-dependent信号通路(33)。
因为上皮微血管暴露牙龈细菌产品,肠道细菌易位马斯河et al。(34)研究HUVECs TLR5配体鞭毛蛋白的影响,人类肠微血管ECs,真皮ECs。他们发现这三个ECs既定的表达高水平的TLR5信使rna和蛋白质,和沙门氏菌来华的肠上皮细胞诱导ICAM-1 cocultured ECs的表达式。EC TLR5的功能作用是证明了诱导白细胞粘附和鞭毛蛋白轮回,指着一个以前从未发现过的内皮TLR5在先天免疫(34)。
唯一的报告中调查TLR7或TLR8 ECs的表达,无论是TLR在HUVECs表达(28)。相比之下,TLR9识别鼠标和鼠肺ECs,表达的是自发和接触CpG DNA诱导炎症反应表现通过引发和ICAM-1感应p38 MAPK和NF-κB-mediated通路(35)。
其他中介先天免疫受体包括nucleotide-binding寡聚化域(点头)1和2两个胞质蛋白功能作为微生物肽和监管者的炎症(传感器36)。中点头都发现了ECs,上调对有限合伙人和促炎细胞因子(图1所示⇑)。HUVEC的入侵单核细胞增多性李斯特氏菌诱发引发生产、NF-κB激活和p38 MAPK信号NOD1-dependent的方式(37)。胞壁二肽增强il - 6释放眼部ECs自发表达NOD2和诱发NF-κB转录活动转染HUVECs overexpressing野生型NOD2 (38,39)。
适应性免疫
ECs不能取代监管和效应T细胞和B细胞的功能,但由于ECs可以表达MHC I和II类分子和过程Ag)作为APC的潜力。这个动作已经被记载在体外,但它是否发生体内仍然是有争议的,尽管ECs表达各种配件的不同物种的分子,包括CD80、CD86, ICOS-L,程序性死亡配体1,程序性死亡配体2,LFA-3, CD40和CD134L (40)。因此,ECs对适应性免疫的影响可能产生与白细胞和血小板通过他们的交互。显然Leukocyte-endothelial交互影响T细胞功能和直接影响获得性免疫;platelet-endothelial作用和platelet-leukocyte-endothelial间接影响T细胞功能的作用,但他们将在这里讨论,因为功能关联性。
Endothelial-leukocyte交互
白细胞的分布严格受众多自导和粘附分子(受体和counterreceptor双)表面微血管和免疫细胞(41)。EC-mediated白细胞分布显示专业特性取决于组织淋巴细胞注定要居住(42)。在炎症,ECs仍然控制免疫细胞的类型和数量,溢出到间质但特异表达的方式(5,43)。多个评论可以在这个问题上,ECs通过白细胞适应性免疫的贡献分配在这里不讨论。不同类型的leukocyte-endothelial交互相关适应性免疫诱导移植耐受的发生。Alloantigen-specific CD8+CD28−T抑制细胞诱导表达上调表达抑制性受体和粘附分子ECs,呈现耐受性(44)。此外,同种抗原呈现EC CD4细胞+诱发T细胞CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的能力,抑制扩散alloreactive T细胞在体外和体内45)(图。1⇑)。
Endothelial-platelet交互
血小板正常流通不附带内皮,但这样做当ECs激活,血小板粘附触发炎症(46)(图。1⇑)。的分子对允许粘附血小板内皮包括P-selectin糖蛋白配体1 / P-selectin GPIbα/血管性血友病因子,GPIbα/ P-selectin,分别和GPIIb / iii a /纤维蛋白原/ ICAM-1 (47)。最近,EC-derived fractalkine也被显示为血小板激活和附着力(48)。激活血小板产生大量的促炎介质和相声和激活不同的细胞;反过来,血小板被激活,EC-derived促炎的物质结合同源血小板表面受体(49,50)。血小板的介质保存α-granules和密集的身体系统(51),并及时发布在激活,包括组胺、5 -羟色胺,凝血恶烷2platelet-activating因素,铂族元素2和PGD2TGF-β,血小板源生长因子、多种趋化因子(咆哮,epithelia-derived neutrophil-activating 78年MCP-3,与生长有关的癌基因α,和MIP-1α),IL-1β,和thrombocidins目标免疫细胞(46,52)。这些产品的一些控制血管张力和渗透率,但血小板释放营养因素等ECs血管内皮生长因子(VEGF)、促进血管生成(53)。此外,血小板释放heparanase,导致细胞外基质的降解和促进白细胞外渗(54)。除了分子改变电子商务功能,血小板产生直接影响适应性免疫分子,如膜结合和可溶性CD40L,吸引CD40 ECs表面,导致粘附分子老年病趋化因子的分泌和白细胞招募(55)。在这方面,激活血小板模仿激活T细胞的作用,并释放CD40L表达(56)。在这一过程中,血小板调节免疫应答通过建立一个先天和适应性免疫之间的联系(57)。最后,CD40结扎的血小板CD40L不仅促进免疫激活和炎症,而且组织因子诱导和血液凝固(58)。
Endothelial-leukocyte-platelet交互
微血管炎症可以招募白细胞通过platelet-dependent机制,但与此同时,血小板招聘是依赖于白细胞(图1所示⇑)。作为第一个进程的一个例子,当中性粒细胞灌注在内皮单层thrombin-activated血小板的粘附,血小板和内皮细胞,促进白细胞粘附形成一座桥(59)。作为第二个进程的一个例子,使用一个体内postcapillary小静脉系统研究白细胞血小板粘附的依赖在缺血再灌注,抗白细胞策略导致显著降低血小板招聘(60)。编排leukocyte-dependent血小板粘附分子决定因素被阐明。P-selectin发挥了至关重要的作用在调节血小板内皮细胞粘附,主要通过电子商务,而不是platelet-expressed P-selectin (61年)。Leukocyte-dependent血小板粘附涉及P-selectin血小板和ECs的参与,以及CD18-ICAM-1交互。一旦坚持,血小板创建一个平台上的白细胞可以滚,坚持通过leukocyte-expressed P-selectin糖蛋白配体1和platelet-expressed P-selectin (47)。P-selectin还参与淋巴细胞高内皮的小静脉即使没有功能性L-selectin (62年)。
除了粘附分子,其他机制,调解EC-leukocyte-platelet交互依赖趋化因子或CD40 / CD40L通路。各种实验系统表明,释放platelet-stored趋化因子,坚持ECs允许绑定和保留的单核细胞或淋巴细胞(63年,64年)。除了中介EC-platelet和EC-T细胞绑定,血小板和T细胞相关CD40L让体内血管EC CD40表达密度(65年),具有重要的免疫调节和促炎的影响。
ECs的凝血和炎症
除了一个抗凝状态,健康的内皮还提供抗炎防御。这种双重行为是由天然抗凝蛋白C (PC)途径,这是由thrombomodulin (TM)和内皮细胞蛋白C受体(EPCR), EC表面大量表达,在肝脏和PC,但循环系统(66年,67年)。捕获的PC TM / EPCR复杂生成激活的电脑,一个强有力的抗炎分子(68年,69年每个组件),但也产生抗炎单独行动(无花果。1⇑)。
TM直接抑制白细胞粘附激活内皮细胞,通过回收促炎的高机动group-B1蛋白质,防止EC激活(70年)。EPCR排除了白细胞通过阻断整合素CD11b / CD18涌入,作为其不足引起中性粒细胞浸润和增强趋化因子生产LPS-challenged小鼠与野生型相比,动物(71年)。在实验endotoxin-induced炎症,激活电脑抑制肺血管损伤通过抑制TNF-α版本(72年)和限制积累激活白细胞(73年)。在人类EC-based体外系统,激活电脑调节相关基因的表达抗炎和细胞生存途径,包括抑制NF-κB绑定到目标站点和多个NF-κB-regulated基因,如细胞因子、趋化因子、粘附分子(74年,75年)。
炎症抵消电脑通路的保护作用。在各种动物和人类的条件,如败血症、气道炎症,韦格纳肉芽肿病,和动脉粥样硬化,形成活跃的TM / EPCR / PC复合物受损因为TM和EPCR释放以可溶性形式(图1所示⇑),导致损失的抗炎活动(67年)。此外,炎症诱发组织因子的EC老年病,促炎的分子参与止血、血栓形成,血管发展(76年)。
另一个凝血和炎症之间的联系是由protease-activated受体(PARs)。凝固导致几种蛋白酶的激活,包括因素Xa, VIIa,和花絮(凝血酶),产生有害的或保护作用的选择性激活标准1 - 4(77年)。帕尔斯已被证明在先天免疫中发挥作用在不同模型的气道,胃肠道,和关节炎症,以及脓毒症(77年)。此外,部分调节血管张力和渗透率,EC细胞增殖和血管生成。
Immune-driven血管生成
ECs免疫的另一个链接是血管生成的过程中,一个至关重要的组件的大多数免疫介导的急性和慢性炎症和积分条件(78年)。血管生成新血管的生长于既存的,而没有neovessel形成血管重建涉及到结构的修改。随着炎症的发展,血管扩张提供营养维持的积累激活免疫细胞在慢性阶段受影响的组织和当地的免疫细胞过度生产EC生长因子(79年)。炎症是两相的ECs的贡献:首先,功能变化盛行,包括膨胀、增加渗透,激活,和血球渗出;然后,结构性变化发生毛细血管和小静脉重建(80年)。在慢性炎性疾病,巨噬细胞和淋巴细胞的浸润,组织损伤和修复,同时发生和新成立的船舶成为永久(6,81年)。改建的解剖扩张和激活增加微血管床培养进一步大量免疫细胞,血管生成和炎症成为共存的过程(82年)。
ECs免疫反应性的网站显示多个异常,从改变表面分子的表达障碍函数。增殖船的标志是整合蛋白的表达,尤其是αvβ3和αvβ5(83年),这是必不可少的病理性血管生成(84年)。血管生成血管调控血管生成因子的受体产生的局部免疫和多发地细胞,如基本成纤维细胞因子,TGF-β,TNF-α,但生长因子,细胞因子、粘附分子,基质金属蛋白酶、细胞外基质成分也有助于EC激活和增长(78年)(图。1⇑)。
先天和适应性免疫反应促进血管生成。组织巨噬细胞促进血管生长、改造或回归(6,81年)。proangiogenic活动是由各种通常与腺苷协同行动2受体调控VEGF生产(85年),但有些TLR配体,如有限合伙人,直接刺激ECs体外发芽(33)。杀菌剂的肽参与先天免疫也显示proangiogenic活动,如血管生成素4和抗菌肽LL-37 / hCAP-18 (86年,87年)。在适应性免疫方面,激活T细胞分泌VEGF和响应(88年),B细胞在小鼠慢性导致肺血管生成支原体感染(89年)。IL-17是EC proangiogenic的迁移和诱导物的中介因素(90年),这表明IL-23 / IL-17途径可能参与immune-driven血管生成(91年)。
EC-mediated免疫功能紊乱和疾病
考虑他们的广泛活动,ECs在多个免疫介导性疾病发挥了重要作用。在类风湿性关节炎,滑膜ECs被激活并显示泄漏增加,细胞凋亡和血管生成(92年),导致白细胞变化招聘、水肿,血管翳形成,和关节破坏(93年)。类似的事件发生在银屑病皮肤,ECs积极招聘显示白细胞粘附分子,形成新的血管,以及调节炎症(94年)。在多发性硬化症,transendothelial激活白细胞迁移是最早的异常,免疫细胞来源的内皮和接触IFN-γ,TNF-α,IL-1β破坏血脑屏障,志在信息连接,提高白细胞内皮粘附和迁移,并增加表达MHC II类Ags (95年)。内皮促进肠道炎症通过类似的机制。与正常粘膜相比,慢性炎症粘膜微血管显示主要功能改变在炎症性肠病:微脉管系统大大扩展,显示异常的架构,遵循更多的白细胞,密切与血小板相互作用,促凝血的血管生成,并有一个受损NO-mediated放松反应,所有功能反映积极输入疾病发病机理的粘膜ECs (96年)。发现类似的内皮功能障碍在其他免疫/炎症性疾病,如糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肺病。
治疗的影响
证据在前面的段落离开毫无疑问,ECs实际上决定免疫细胞将工作范围内的内稳态或走极端自身免疫和炎症。鉴于这种有影响力的角色,似乎逻辑作为治疗目标看ECs当旨在重建正常免疫力和解决炎症。因为EC异构功能,治疗策略也同样丰富和多样化,从封锁白细胞粘附和激活血栓形成和血管生成的方法,和有效性已被证明在各种人类和实验系统(97年)。因此,可想而知,一个完整的和永久的恢复免疫内稳态,尤其是慢性疾病,只能通过双重方法,它的目的不仅仅是直接免疫抑制也随之而来的EC激活和抑制增殖。
确认
我们感谢马可Necci技术援助和向作者道歉,他们的工作没有被认为由于空间限制。
脚注
这篇文章的出版成本支付部分费用的支付页面。这篇文章必须在此标记广告按照18事项部分1734只表明这个事实。
↵1这项工作受到了广泛的医学研究项目的资助(美国)和美国国立卫生研究院的资助DK30399 DK50984(严峻)。
↵2地址的信件和西尔维奥博士Danese重印请求,胃肠病学,西班牙di Ricerca e看台Carattere Scientifico史Clinico Humanitas, 56岁的曼卓尼Viale Rozzano, 20089年米兰,意大利;电子邮件地址:sdanese在}{hotmail.com克劳迪奥·Fiocchi博士或病理学,勒纳研究所NC22,克利夫兰诊所基金会,欧几里得大街9500号,克利夫兰,哦,44195;电子邮件地址:fiocchc在}{ccf.org
↵3略语摘要:EC,内皮细胞;EPCR,内皮细胞蛋白C受体;点头,nucleotide-binding寡聚化域;PAMP时,其分子模式;PAR protease-activated受体;电脑,蛋白C;TM, thrombomodulin;血管内皮生长因子VEGF。
- 收到了2007年1月3日。
- 接受2007年2月16日。
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