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摘要
背景VX-809是一种囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)，已被证明可以增加细胞表面密度的功能F508del-CFTR体外。
方法一项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了VX-809在成年囊性纤维化患者(n=89)的安全性、耐受性和药效学F508del-CFTR突变。受试者被随机分配到4个VX-809 28天剂量组(25、50、100和200毫克)或匹配的安慰剂组。
结果在VX-809组和安慰剂组中，不良事件的类型和发生率相似。呼吸事件是最常见的报告，并导致每个积极治疗组中有一名受试者停药。药代动力学数据支持每日一次口服给药方案。药效学数据表明VX-809至少改善了一个器官(汗腺)的CFTR功能。VX-809以剂量依赖的方式降低汗液中升高的氯化物值(p=0.0013)，在100和200 mg剂量组中具有统计学意义。鼻电位差测量的鼻上皮CFTR功能无统计学意义的改善，肺功能或患者报告的结果也无统计学意义的改变。未成熟的没有成熟F508del-CFTR在提供直肠活检标本的亚组中检测到。
结论在这项研究中，VX-809在28天内的不良事件概况与安慰剂相似F508del-CFTR纯合子患者，并显示出对汗腺CFTR功能有积极影响的生物活性。需要更多的数据来确定VX-809继发于汗腺的CFTR功能的改善与呼吸道可测量的改善和临床获益的长期测量之间的关系。
临床试验号NCT00865904
- 囊性纤维化
- 离子传输
- 汗水氯
- 蛋白质折叠紊乱
- 儿童肺部疾病
- 呼吸道感染
- 支气管扩张
- 囊性纤维化
- 非典型分枝杆菌感染
来自Altmetric.com的统计数据
关键信息
F508del-CFTR是最常见的引起囊性纤维化的突变。将功能恢复到F508del-CFTR为大多数囊性纤维化患者提供了一种新的治疗策略。VX-809的不良事件概况与安慰剂相似F508del-CFTR纯合子CF患者，并以剂量依赖的方式降低汗液氯化物值。研究结果表明F508del-CFTR是药物开发的可行目标。
介绍
囊性纤维化(CF)是高加索人群中最常见的常染色体隐性致死性遗传疾病，在美国的发病率为1:3500。发病和死亡的最常见原因是肺病，其特点是感染、炎症和导致呼吸衰竭的气道损伤。1
CF是由CF跨膜电导调节因子(雌性生殖道)基因,23.它编码CFTR蛋白。CFTR是atp结合盒蛋白家族的成员，作为氯离子(Cl)发挥作用−)通道，是盐和水在多种上皮间运输的关键调节因子。4 - 8的雌性生殖道吉恩有1600英镑9报告的疾病相关突变F508del-CFTR是最常见的。F508del-CFTR结果来自一个3bp的缺失，导致全长蛋白508位苯丙氨酸的缺失。10得到的F508del蛋白产物不稳定，容易在26S蛋白体中快速降解，几乎没有F508del-CFTR在质膜上。1112的F508del-CFTR突变存在于大多数CF患者中，13因此，CFTR蛋白突变的后果对CF的治疗发展至关重要。
CFTR“校正器”旨在增加功能性CFTR蛋白的细胞表面密度，从而改善氯化物运输并减少钠的重吸收。14 - 16vx - 809年恢复F508del-CFTR原代人支气管上皮(HBE)气道细胞的加工和质膜定位F508del-CFTR通过氯离子通道功能的数量和完全成熟的c波段CFTR的数量来测量，突变后的CFTR达到野生型CFTR水平的约15%。17
在本报告中，我们描述了不断增加剂量的VX-809在CF纯合子患者中的安全性、耐受性、药效学和药代动力学(PK)F508del-CFTR突变与安慰剂相比。
方法
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量、多中心、IIa期研究。所有研究对象均获得了机构审查委员会的批准和知情同意。
主题
纳入研究的受试者确诊为CF，同时汗液氯化物值≥60 mmol/l。所有受试者年龄≥18岁，并要求进行F508del-CFTR两个等位基因都有突变。在筛选时，受试者被要求在1秒内进行用力呼气量(FEV)1)至少达到预期正常年龄、性别和身高(Knudson标准)的40%。18
研究设计
受试者被分为两个队列，A组和b组。A组受试者随机接受VX-809，每日一次，剂量为25mg或50mg，或以2:2:1的随机比例接受安慰剂。15名A组受试者完成28天的治疗后，由一个独立的数据监测委员会进行安全性评估。B组在数据监测委员会审查后开始登记。在B组，受试者随机接受剂量为100毫克或200毫克的VX-809，或以2:2:1的比例接受安慰剂，持续28天。在整个研究过程中，所有的研究地点、患者和赞助者对治疗方案都是不知情的。
结束点
主要目的是评估VX-809的安全性和耐受性，通过不良事件(ae)、血液学、临床化学、尿液分析、心电图、生命体征和体格检查进行评估。次要目的包括评估VX-809对CFTR功能的药效学影响。CFTR活性的测量包括汗液氯化物和鼻电位差(NPD)。19后者被认为是任选的。其他次要终点包括肺活量测定法测量肺功能(即FEV)1，用力呼气流量25-75% (FEF)25 - 75%)和用力肺活量(FVC))以及CF问卷修订(CFQ-R)，这是一项疾病特异性患者报告的结果。20.呼吸域最小临床重要差异(MCID)改善≥4。21CFTR生物标志物和药代动力学分析的详细信息包括在补充方法部分。
统计分析
安全性数据主要采用描述性统计进行分析，疗效数据主要采用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析。计划的90名受试者的总样本量提供了bbb97%的研究功率来检测汗液氯化物浓度从基线降低20 mmol/l，并且在研究中观察到至少1个不良事件的概率为99%。所有接受至少一剂研究药物的受试者都被纳入分析。
结果
主题
共109例成年CF患者，均为纯合子F508del-CFTR筛选突变(基于筛查病史)，并将89名患者随机分为4个VX-809剂量组(25 mg (n=18)、50 mg (n=18)、100 mg (n=17)、200 mg (n=19))或安慰剂组(n=17)。确认性基因分型确定了一名随机分配到50 mg VX-809组的杂合子F508del-CFTR尽管病史显示是纯合子从该受试者获得的安全性和有效性数据被纳入最终分析。该受试者的非f508del等位基因的身份无法获得(基于该研究地点的知情同意文件的参数)。提供了基线特征表1。汗液氯化物值中位数和FEV1预测的百分比在不同组之间相似，并且与文献中报道的纯合子患者的值一致F508del-CFTR突变。基线汗液氯化物中位数为103.5 mmol/l，基线FEV中位数为103.5 mmol/l1是71%的预测。除了安慰剂组和25mg剂量组的肺部疾病倾向较轻外，各研究组的匹配情况良好。
安全和声发射概况
各剂量组间不良反应发生率相似(表2)。呼吸事件是最常见的AE类型，46%的vx -809治疗组和41%的安慰剂治疗组出现咳嗽。VX-809组和安慰剂组经医生诊断的肺恶化发生率无差异(VX-809组为17%，安慰剂组为12%;p = 0.62)。在任何VX-809治疗组中发生在一个以上受试者的不良事件包括在表2。8例ae被认为是严重的，包括疲劳、鼻窦充血、肌肉骨骼不适、2例咳嗽和3例急性肺恶化。所有肺部恶化被认为是严重的。
89名受试者中有4名(5%)在研究期间停用了研究药物，每个VX-809剂量组各有一名受试者。没有安慰剂治疗的受试者退出治疗。所有停药都是由于呼吸道不良反应的发生。在研究期间，实验室检查结果没有明显的临床变化。
PK的结果
VX-809的血药浓度通过一种经过充分验证的生物分析方法测定。VX-809在4个剂量水平下第1天和第28天的PK参数总结于表3。在CF患者中，VX-809似乎从肠道缓慢吸收，达到最大浓度的中位时间(t)马克斯)值在第1天和第28天的所有剂量中为3至4小时。根据第1天至第28天收集的给药前PK样品，所有剂量水平的血浆稳态浓度似乎在第7天达到，28天的平均积累比为1.7至2.0(基于24 h给药期的曲线下面积(AUC))0-24 h)。在本研究中观察到的达到稳定状态的时间和积累程度与接近24小时的终端半衰期一致。本研究中该PK参数的估计平均值略低(范围为15 ~ 18 h)，这可能是由于最后给药日24 h后采集的PK样本数量较少。口服VX-809在稳定状态下的估计清除率(即每单位时间纯化的血浆体积)相对较低(<2%肝血流量)，并且与所有剂量相当。VX-809在稳态时的估计分布体积(Vz/F)提示药物可能扩散到组织中。
最大(C马克斯)和总(AUC)0-24 h在28天的治疗期间，随着VX-809剂量从25毫克增加到200毫克，VX-809暴露量成比例地增加。在CF患者中观察到的VX-809的受试者间变异性似乎是中等的，并且在所有剂量的C中具有可比性马克斯(30-40%)，但随AUC剂量的增加有轻微增加的趋势0-24 h(从40%到60%)。
雌性生殖道生物活性
VX-809对F508del-CFTR在整个试验过程中对加工和功能进行评估。评估包括测量汗液氯化物浓度(所有受试者)和NPD(71名受试者)。未成熟(b波段)和成熟(c波段)形式的相对数量F508del-CFTR作为内质网和高尔基体以外的蛋白质成熟的标志，在34名受试者的直肠上皮活检中进行了测量。
汗水氯
图1在vx -809治疗的受试者中，汗液氯化物值呈剂量依赖性降低(p=0.0013)。汗液氯化物值的降低是快速和持续的，在服用VX-809后的7天内观察到可测量的变化(图1一个)。7天后，安慰剂组的汗液氯化物浓度(mmol/l)与基线的平均变化为2.2,25 mg组为- 0.5,50 mg组为- 3.7 (95% CI为- 7.1至- 0.28,p=0.03)， 100 mg组为- 2.3,200 mg组为- 6.6 (95% CI为- 10.27至- 2.83,p=0.0008)。在第28天，25、50、100和200 mg组与基线(安慰剂)的平均治疗差异分别为+0.10、- 4.61、- 6.13 (95% CI为- 12.25至- 0.01)和- 8.21 mmol/l (95% CI为- 14.33至- 2.10)。图1 b)。与安慰剂组相比，100 mg (p<0.05)和200 mg (p<0.01)组的差异具有统计学意义。在7天的药物洗脱期后，平均汗液氯化物值恢复到大约预处理水平(图1一个)。
(A)安慰剂组和vx -809组受试者汗液氯化物测量值与基线相比的变化。根据协方差分析(ANCOVA)分析，显示了给药前、治疗过程中每隔一周和停药后1周的平均值(±95% CI)。(B)从基线到治疗第28天的汗液氯化物变化，与安慰剂的差异(平均值(95% CI，基于ANCOVA分析))。汗水Cl−早在治疗第7天就可以观察到变化(数据未显示)，100和200 mg剂量组差异有统计学意义(分别p<0.05和p<0.01)。
汗液氯化物值低于阈值(“应答者”)值的受试者数量使用预先确定的和事后研究标准进行评估。使用≥10 mmol/l降低的后反应标准，200 mg组中有6名受试者(38%)和100 mg组中有6名受试者(40%)有反应，而安慰剂治疗组中没有患者有反应(两个VX-809治疗组p=0.02)。在25和50 mg剂量组中，没有受试者根据任何标准被分类为应答者。使用预先定义的应答标准，只有1名受试者(6.3%，200 mg剂量组)对VX-809有≥20 mmol/l的应答(p=NS)。
鼻电位差
在整个研究过程中，71名受试者接受了NPD测量。在任何剂量组中，cftr依赖性NPD参数(氯或钠转运)均无显著变化。补充图1总结了VX-809治疗组从基线到除去安慰剂组的变化(治疗差异)后第28天的CFTR氯离子传输参数(无氯异丙肾上腺素反应的变化)。
CFTR B-到c -波段成熟
34名受试者提供直肠活检组织进行评估F508del-CFTR成熟。在33例纯合子中F508del-CFTR等位基因，未检测到成熟的c带(补充图2)。最高剂量组(VX-809 200 mg)只有1名受试者提供直肠活检组织。
临床结果
肺量测定法
肺功能(FEV)无明显变化1， fvc, fef25 - 75%)，包括与基线和安慰剂相比的百分比预测值的变化，或升流量的原始测量(数据未显示)。图2显示相对于基线FEV的百分比变化1(预测百分比)。治疗28天后，FEV的平均百分比较基线变化1安慰剂、25、50、100和200 mg剂量组的预测百分比分别为0.07、−2.46、−2.15、0.32和0.47 (p=NS)。
1 s内用力呼气量较基线变化百分比(FEV)1) %预测(95% CI，基于协方差分析(ANCOVA)分析)。FEV无明显变化1在整个研究过程中，VX-809剂量组与基线组或安慰剂组进行了比较。
Patient-reported结果
补充表1总结了安慰剂组和vx -809组受试者CFQ-R测量值的变化(第28天与基线相比)。在任何剂量组中，呼吸域或CFQ-R的任何其他亚域均未发生明显或持续的变化。28天后，安慰剂组的呼吸域评分提高了4.5分。25、50、100和200 mg剂量组治疗28天后，变化分别为- 5.2、- 6.3、- 1.30和+2.2。
讨论
这些数据提供了安全性和耐受性的证据，足以支持VX-809在CF纯合子患者中的进一步临床评估F508del-CFTR突变，全世界最常见的CF突变。在25 - 200mg的剂量范围内，研究参与者报告的症状和ae与安慰剂组相似，也与成年CF患者的常见症状相似。在28天的治疗期间，四个剂量组中每组都有一名受试者出现肺部恶化，咳嗽等症状的发生率在剂量组和安慰剂组之间相似。
汗液氯化物浓度测量显示，vx -809治疗的受试者有适度的、统计学上显著的改善。这种效应是剂量依赖性的，在治疗期间持续，并在停药后迅速逆转。这表明VX-809增加了CFTR在汗腺中的氯离子转运功能，支持了VX-809在纯合子患者汗腺中具有生物活性的观点F508del-CFTR突变。这些结果也支持了小分子校正的假设F508del-CFTR是可行的。该结果为使用先前获得的CFTR生物标志物数据集进行新的CFTR调节剂的研究计划提供了支持。使用这一范例，CFTR增强剂VX-770对CF患者的汗液氯化物的治疗效果报道G551D-CFTR突变被成功地用于为当前的研究提供动力，以检测汗液氯化物的改善(组内比较和安慰剂)。目前尚不清楚这项研究中汗液氯化物的减少是否达到了峰值(图1)，这就提出了一个问题，即更高剂量的VX-809是否会对人体产生更大的影响F508del-CFTR。VX-809的峰值校正效果F508del-CFTR在原代HBE细胞中，估计为3 μM (F. Van Goor, personal communication, 2011)。在100和200 mg剂量组患者的血浆中观察到这种稳定的VX-809浓度。然而，这些剂量的VX-809在患者靶组织中达到的药物暴露水平尚不清楚。
其他CFTR活性的生物标志物(NPD，直肠活检组织的免疫印迹)未能显示VX-809治疗过程中的变化。这可能反映了该试验缺乏基于VX-809在F508del/F508del原代HBE细胞中的体外结果来检测这些测量的预测变化的能力(最大约为野生型CFTR功能的15%)。17NPD测量的本质上更大的可变性(本试验中使用的大量NPD位点(n=19)可能会加剧这种可变性)导致分析生物标志物反应时更有可能出现2型错误。为了最大限度地减少2型误差，并达到80%的功率来检测无氯异丙肾上腺素反应，大约是VX-770在CF患者中观察到的30%G551D-CFTR目前的研究需要每组50名受试者接受NPD。1722
体外研究还表明，测量VX-809对CFTR的影响可能低于对小活检样本进行的免疫印迹测定的灵敏度下限。17试验前研究表明，这里开发的检测方法能够检测到相对于野生型水平约10%的C-Band CFTR(体外稀释实验，使用从非cf研究对象获得的人类直肠活检标本;参见在线补充，图2B)。本试验检测灵敏度高F508del-CFTR相对于体内功能测量的校正是未知的，但在各种模型系统的体外研究表明，生物化学检测F508del-CFTR在完整的上皮中，校正可能不如功能测量稳健。1723无法检测到VX-809的影响F508del-CFTR也可以反映VX-809的生物利用度和/或组织特异性差异F508del-CFTR对VX-809治疗的反应性。
在整个研究过程中，没有观察到临床结果的改善，包括肺功能和生活质量(CFQ-R)。该试验无法检测到这些措施的改善，为了确定这些CFTR调节剂的临床效果，可能需要对VX-809进行更长时间或更大规模的试验(单独或与CFTR增强剂联合)。
以前系统给药的CFTR调节剂的试验经常描述对CFTR依赖的生物标志物和肺结局测量的不一致影响。例如，PTC124在CFTR中具有过早终止密码子的CF患者治疗2周后显示出可检测的生物活性，而汗液氯化物测量值保持不变。24直到治疗完成几个月后才观察到肺功能和咳嗽频率的改善。25全身性庆大霉素也被证明可以抑制ptc26并在两项初步研究中改善NPD参数，但对汗液氯化物的影响主要限于Y122X突变患者的一部分。2728使用单独的CFTR调制器策略，Rubenstein和他的同事治疗F508del-CFTR纯合子CF患者F508del-CFTR调制剂4-丁酸苯酯。观察到npd依赖性氯化物分泌的改善，但对汗液氯化物没有影响。29不同CFTR调节策略中CFTR生物标志物差异的原因尚不清楚，但表明器官效应可能因组织药物可用性、CFTR在不同细胞类型中的调节或突变CFTR在不同组织室和调节策略中的反应性而异。在未来的研究计划中应考虑这些不确定性，CFTR生物标志物的选择和持续开发也应考虑这些不确定性，以证明研究药物的生物活性。
综上所述，该结果为VX-809在CF患者中的持续评价提供了支持F508del-CFTR突变。该研究表明VX-809具有可接受的安全性。它还提供了证据，证明VX-809对改善CFTR功能的作用是基于剂量依赖性的F508del-CFTR使用CFTR矫正器对CF患者进行口服，以评估这种治疗策略的潜力，需要进一步的研究F508del-CFTR活动。
致谢
作者在此感谢参与本次试验的研究协调员(Ginger Reeves, University of Alabama at Birmingham;吉尔·哈蒙德，科罗拉多大学丹佛分校;约翰霍普金斯医疗机构的卡罗琳·查普曼、艾琳·费林和凯伦·卡拉汉;Alan Genatossio，华盛顿大学;彩虹婴儿和儿童医院的Bobbi Ksenich;多伦多病童医院的朱莉·阿沃利奥和凯瑟琳·基南;多伦多圣迈克尔斯医院的迈拉·斯卢茨基;特里·约翰逊，全国儿童医院;凯茜·鲍尔斯，西北大学;斯坦福大学科琳·邓恩; Patricia Burks, Washington University School of Medicine; Elizabeth Hartigan RN, MPH; Adrienne DeRicco, and Sandy Hurban, UPMC); the site NPD operators (Gina Sabbatini, University of Alabama at Birmingham; Lisa Monchill, University of Colorado Denver; Christina Kubrak, Children's Hospital of Philadelphia; Douglas Walker, Johns Hopkins Medical Institutions; Zoe Davies, Stanford University; Louis Boitano, University of Washington; Teresinha Leal, Université de Louvain; Denise Rodgers, Washington University School of Medicine); Linda Gabel and the Chemistry staff at Colorado Children's Hospital for performing sweat chloride analyses; members of the Center for CFTR Detection which provided NPD interpretation and oversight (Heather Hathorne, MAE, RRT, and Bo Liu, MPH); The authors would like to acknowledge the following co-primary investigators of the study: Dr Felix Ratjen at the Hospital for Sick Children, Toronto; Dr Elizabeth Tullis at St Michael's Hospital, Toronto. The authors would like to acknowledge the following employees of Vertex Pharmaceuticals: Hong Lu, Paul Panorchan and Slawa Rockiki for their pharmacokinetic support, Yanyan Cui for drug metabolism assistance, Lynn Anderson for statistical programming assistance, Terry Appleton for clinical data management, Yong Gu and Catherine Phillips for assistance with biomarker analyses, Marjorie Layman (Vertex Pharmaceuticals) for study document writing support, Eric Olson for strategic guidance of the VX-809 programme, Christopher Simard for patient safety analysis, Jaclyn Verrow and Mark Bruce for clinical operations support, and Adrienne Aiello for coordinating the editing and submission of the manuscript.
参考文献
脚注
见社论，p4
资金由Vertex Pharmaceuticals支持，并授予CTSA UL1 RR024134给费城儿童医院;NIH 1UL1 RR025744资助斯坦福大学;NIH K23 DK075788 to SMR;IUL1 RR025777给Guay-Woodford博士;CFF CLANCY09YO到SMR;AMIN09YO到RSA;NIH/NCRR/CTSA授予UL1 RR024153匹兹堡大学;UL1 RR024992来自国家研究资源中心(NCRR)， NIH的一个组成部分，以及NIH医学研究路线图;NIH资助凯斯西储大学UL1 RR024989和P30 DK27651;UL1 RR025747来自NCRR。 M01 RR00400 from the NCRR from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NIH Award #UL1 RR 025758 and financial contributions from Harvard University and its affiliated academic health care centres). UL1 RR 025005 from the National Center for Research Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH), and NIH Roadmap for Medical Research to the Johns Hopkins School of Medicine. CTSA (Clinical and Translational Science Award) Grant number is 1UL1 RR025014 to the University of Washington. CFFT Durie 06A0. CTSA grant: UL1RR025747 to the University of North Carolina Chapel Hill. CTSA 1UL1 RR025780 to University of Colorado. Washington University ICTS/CTSA Grant Number UL1 RR024992 from the National Center for Research Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH), and NIH Roadmap for Medical Research to Washington University in St. Louis. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of Harvard Catalyst, Harvard University and its affiliated academic health care centres, the NCRR or the NIH.
调整通知这篇文章在网上发表后已被更正。作者姓名Kris DeBoeck已更正为Kris DeBoeck。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准这项研究是在每个地点的机构审查委员会的批准下进行的。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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