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背景:骨骼肌的弱点被认为是存在于结节病但从未被报道在一组连续的病人。此外,与先前观察到的运动不耐受的关系和减少健康状况从来没有在这些患者进行研究。
方法:肺功能,骨骼和呼吸肌肉力量、峰值和功能锻炼能力,健康状况,炎症和合成代谢标记的循环水平确定在25个结节病患者抱怨疲劳(15人),在21个健康受试者(13人)。
结果:结节病的患者下呼吸道和骨骼肌的力量,减少了运动能力和健康状况,更高的焦虑和抑郁评分,循环的肿瘤坏死factor-α水平高于健康受试者(所有p⩽0.01)。其可溶性受体我倾向于高(p = 0.04)。白介素(IL) 6日循环水平引发,胰岛素样生长因子及其结合蛋白3两组之间没有显著差异。骨骼肌肉无力与运动不耐受,抑郁,和减少健康状况在结节病的患者,无论年龄、性别、体重和身高(p⩽0.05)。股四头肌峰力矩呈负相关疲劳而不是炎症或合成代谢标记的循环水平。平均每日剂量的糖皮质激素在6月之前测试与股四头肌峰力矩只在病人口服糖皮质激素。
结论:骨骼肌肉无力发生在结节病患者抱怨疲劳和减少健康状况和运动不耐受。
- 骨骼肌肉无力
- 结节病
- 运动不耐受
- 健康状况
- 细胞因子
- 糖皮质激素
- 疲劳
来自Altmetric.com的统计
结节病是一种异构的多系统疾病常常与双侧肺门淋巴结病了的原因不明,肺浸润,眼部和皮肤损伤。1除了可能改变用力肺活量(FVC)和一氧化碳转移因子(Tlco),临床抑郁症的患病率较高,2,3减少健康状况3 -5和运动不耐受6,7,8日,9日,10结节病的患者中观察到。
减少健康状况一直与肺功能下降有关,4抑郁症状,3和呼吸肌肉无力。5运动能力被认为是有限的,呼吸困难,心率反应不足,减少动脉氧张力在锻炼,过度的和低效的通风,呼吸肌肉无力。5,7,8日,10在过去的运动能力被证明是有限的骨骼肌肉无力的慢性肺或心脏疾病患者。11日,12骨骼肌肉无力的可能贡献运动不耐受从未在结节病的患者进行研究。尽管Wirnsberger等5发现,股四头肌肌肉力量和手柄的结节病的患者与健康受试者没有显著不同,67%的结节病病人研究了米勒等峰值终止运动试验由于“腿投诉”。9骨骼肌肉无力因此仍然认为在结节病。1口服糖皮质激素治疗,13临床抑郁症的症状,2,3肌炎,14自我报告的投诉疲劳,15和高循环水平的肿瘤坏死factor-α(TNF-α)16都出现在结节病的患者,都可以影响骨骼肌的力量和运动能力。17 -22此外,低水平的循环胰岛素样生长因子I (IGF-I),可引起高水平的TNF-α,23和高循环水平的白介素(IL) 6和引发(CXCL8)与骨骼肌的弱点。24日,25这些白细胞介素是当前结节病的免疫发病机理的概念16并可在患者稳定的结节病。26
基于这些发现,我们推断,骨骼肌的弱点可能出现在结节病患者抱怨疲劳,可能与运动能力有关,症状,健康状况。一个横截面比较研究因此进行探讨三个问题:
是骨骼肌的弱点存在于结节病疲劳患者与健康对照组相比?
之间是什么关系骨骼肌力和运动能力和健康状况?
之间是什么关系骨骼肌力和循环水平的炎症和合成代谢标记和口服皮质类固醇的使用?
方法
参与者
连续二十9结节病患者自发抱怨疲劳的间质性肺病门诊部一个三级护理(没有被肺问医生)收到的信息调查和被邀请参加。结节病先前诊断根据最新的ATS /人/ WASOG声明结节病。125病人同意参与,其中22例符合条件的统计分析。一个病人临床症状严重的患者cox关节和两个高峰运动心电图描记的心脏功能障碍的证据被排除在外。结节病被诊断的平均4年以前(差2 - 7日)。基于他们的胸片,七个阶段我疾病的患者,6个阶段II, III和九个阶段。27的患者都没有任何重大病史或伴随疾病除了一个人已知糖尿病2型。百分之五十的病人接受口服糖皮质激素在测试前的6个月期的平均剂量每天学会毫克口服甲强龙等价物。
20一个年龄和性别匹配的健康受试者招募从亲戚和朋友的两个学生体育教育的教师和理疗(表1)。
鲁汶大学医院的伦理委员会批准了这项研究。所有与会者都白色的民族起源和口头和书面知情同意。
血液分析
静脉血液从仰卧位受试者之间08.30和09.00小时前功能测试。il - 6和CXCL8决定使用仪珠数组,TNF-α及其可溶性受体(sTNF-R55和sTNF-R75)测量使用酶联免疫测定,IGF-I决心使用放射免疫检定法如前所述,28和IGF结合蛋白质3 (IGFBP-3)是使用一个immunoradiometric试验评估。
功能测试
肺功能、呼吸肌肉力量,有力的握手,股四头肌峰力矩、6分钟步行距离测量如前所述。12日,29日峰运动能力评估的最大增量循环运动测试。2分钟休息时间,3分钟后卸载循环,参与者开始20瓦特和骑车,直到症状局限在一个增量工作负载(+ 30瓦特/ 2分钟)。最后测试的Borg为呼吸困难症状评分和疲劳得到所有的参与者。外功率峰值和峰值摄氧量是正常身高、年龄和性别。30.
调查问卷
健康状况测量使用医疗结果研究36-Item短小精悍的健康调查(SF-36)31日和EQ-5D EuroQoL(以前)。32医院焦虑和抑郁量表(有)33和慢性呼吸道疾病的域疲劳问卷(CRDQ)34被用于评估临床症状的存在焦虑、抑郁和疲劳,分别。
统计分析
结果提出了均值(SD)或中位数(四分位差、差)。两个跟踪未配对t测试(持续),Mann-Whitney U测试,或者一个χ2测试(二)被用来确定结节病的患者和健康者之间的差异。差异意味着及其95%置信区间(95% CI)报告。此外,中位数差异及其95%可信区间计算基于重采样技术,即引导。复制的数量是等于5000。35先天的,双面的意义被设定为p⩽0.01水平。36皮尔逊积矩相关(连续的,r)和斯皮尔曼等级相关(r年代)被用来确定在结节病的关系。先天的,双面的意义被设定为p⩽0.05水平。36
结果
横截面比较
特点和功能测试
结节病的患者通常有正常的体重指数(BMI)和肺活量的测试结果,轻度降低Tlco(预测之间的区别意味着15% (95% CI 7 - 23), p = 0.02),正常o2和爸爸有限公司2(表1),下呼吸道和骨骼肌的力量(表2)。
功能和运动能力低的高峰期,甚至在结节病的患者比健康受试者(表2)。平均而言,病人达到了他们的极限cardiocirculatory系统(定义为:220−年龄(年)表达±每分钟15次),伴随着高Borg为呼吸困难和疲劳症状评分(表2),病人和健康受试者比较线性平均耗氧量和平均外部工作效率之间的关系(耗氧量= 0.3985外部工作效率和0.3505 + 0.0095 + 0.0090××外部工作效率,分别)。相比之下,斜率的线性平均心率和平均耗氧量之间的关系往往是远结节病的患者(p = 0.09,请参见图在线S1)。
循环水平的炎症和合成代谢标记
只有中间循环TNF-α水平明显高于在结节病(24.1 pg / ml(差20.2 - -30.5))比在健康受试者(15.3 pg / ml(差12.9 - -22.5))。此外,有一个倾向于sTNF-R75更高的结节病的患者(平均4.35 ng / ml (IQR 3.83——4.95)比在健康受试者(中位数3.54 ng / ml (IQR 2.72−4.42), p = 0.04)。完成结果表S1在线附录所示。
调查问卷
患者得分明显恶化CRDQ域疲劳(15分中值(差17岁)比健康受试者(平均24(差23日),p = 0.0001;中位数差异9分(95% CI 7 - 13))。与健康受试者相比,结节病的患者的健康状况显著降低(表3)。患者报告的部分或严重的问题执行通常的活动和更多的疼痛和不适EQ-5D比健康受试者(表3)。患者明显高于中等分数的焦虑和抑郁了(表3);24%的患者得分高于切断10分临床焦虑和抑郁占38%。没有健康主题⩾10分。
类固醇v非甾体类在结节病
结节病治疗患者糖皮质激素在测试前的6个月期(n = 11,中位数5毫克/天(差最近))和那些没有(n = 11)有类似的特点,肌肉力量(图3),和运动能力除了FVC(表4)和il - 6(表S2在线附录)。此外,TNF-α和SF-36尺度的物理功能往往是不同的(表S3在线附录)。当只有11个结节病患者没有接受口服皮质类固醇的测试被认为是之前6个月的时间,还有减少股四头肌峰力矩与健康受试者相比(p < 0.01)。
相关性
功能测试之间的相关性在结节病
减少混杂变量的影响的相关性,功能测试的值正常化了年龄、性别、身高、体重和/或表达他们百分之一的预测值。股四头肌峰力矩与外部工作率峰值显著相关(r= 0.47,p = 0.03),定时的步行距离(r= 0.61,p = 0.003,图1),Borg症状评分在峰值运动后疲劳测试(r年代=−0.43,p = 0.05)和功能锻炼测试(r年代=−0.75,p = 0.0001)。FVC和Tlco与外部工作率峰值(r= 0.38,p = 0.08r分别为= 0.37,p = 0.09)或定时的步行距离(r=−0.01,p = 0.97;和r分别为= 0.18,p = 0.42)。
肌肉力量和功能之间的相关性在结节病的患者运动能力。之间存在着正相关股四头肌峰力矩(QPT)和距离走进6分钟(6随钻测量)在结节病。这两个变量表示为一个百分比的预测值(% pred)。
功能测试之间的相关性,抑郁,在结节病和健康状况
股四头肌峰力矩和抑郁呈负相关(r年代=−0.50,p = 0.02)。此外,积极的相关性被发现与SF-36尺度物理功能(r年代= 0.70,p = 0.0004,图2),物理作用(r年代= 0.59,p = 0.006),疼痛(r年代= 0.62,p = 0.003)、活力(r年代= 0.44,p = 0.04),社会功能(r年代= 0.50,p = 0.02)和心理健康(r年代= 0.56,p = 0.01), CRDQ域疲劳(r年代= 0.48,p = 0.03)。
肌肉力量和健康状况的相关性在结节病。之间存在着正相关股四头肌峰力矩(QPT)和SF-36规模在结节病的患者身体功能。QPT表示为预测百分比(% pred)和身体机能在任意单位(点)。
FVC和Tlco与抑郁症相关(r年代=−0.07,p = 0.77;和r年代分别为=−0.25,p = 0.27)或CRDQ域疲劳(r年代= 0.18,p = 0.45;和r年代分别为= 0.26,p = 0.27),他们只有一个SF-36多个项目规模正相关:物理功能(r年代= 0.46,p = 0.04r年代分别为= 0.42,p = 0.056)。
强烈的抑郁和疲劳相关SF-36尺度,尤其是那些表明身体健康或情绪问题的程度干扰正常的社会活动在网上附录(表4)。
在结节病相关性与循环合成代谢和炎症标记物
只有IGF-I最大吸气压力呈正相关(表示为%预测,r年代= 0.45,p = 0.04)。呼吸肌肉力量和骨骼肌部队IGFBP-3显著相关,il - 6, CXCL8 TNF-α或其受体。
相关性是指每日剂量的糖皮质激素在结节病
只有在病人口服皮质类固醇治疗股四头肌峰力矩逆相关的平均日剂量糖皮质激素收到前6个月测试(n = 11,r年代=−0.62,p = 0.04,最大吸气压(图3)。r年代= 0.33),呼气压力(r年代=−0.24)和手柄(r年代=−0.46)不相关的平均日剂量糖皮质激素在这些患者(p > 0.15)。
相关性指的是每日剂量的类固醇和结节病的患者的肌肉力量。之间存在负相关的平均日剂量甲强龙等价物(MDD)在6月前测试和股四头肌峰力矩(QPT)在结节病的患者接受口服糖皮质激素在测试前的6个月期(开放圆= MDD > 0;封闭圈=结节病病人MDD = 0毫克/天),MDD表达和QPT预测比例(% pred)。
讨论
这项研究是第一个显示骨骼肌的力量显著减少患者抱怨疲劳的白人种族起源与结节病伴有运动不耐受,抑郁,和减少健康状况。事实上,FVC和Tlco在结节病通常用来表示功能障碍1或与这些测量与相关性较弱。
肌肉无力在结节病
根据最新的声明,结节病,近端骨骼肌的缺点是一种常见的临床表现。1然而,目前的研究是第一个观察骨骼肌疲软连续样本与结节病的患者。我们的结果与Wirnsberger和同事中那些确实发现呼吸肌肉无力但不是骨骼肌肉无力。5这是可能是由于不同的健康受试者的年龄相仿(平均42岁),吸气肌肉力量(平均115厘米−H2O),手柄力(平均54 kgF对男性和女性kgF 31日)Wirnsberger的那些研究等。5差异可以解释为不同的结节病的患者进行了研究。只有35%的病人Wirnsberger研究等有自我抱怨疲劳的吗5尽管所有的病人在我们的研究中抱怨疲劳。结节病患者抱怨疲劳有明显呼吸肌肉无力,5较低的无脂肪质量除以体重比,他们更频繁地报道运动不耐受和肌肉疼痛比结节病病人没有疲劳。15此外,在目前的研究正相关性的股四头肌峰力矩与CRDQ域疲劳和SF-36规模的生命力是结节病的患者中发现的。
骨骼肌肉无力结节病可能与患者皮质类固醇治疗。平均日剂量的口服糖皮质激素在6个月前研究反向与股四头肌峰力矩在11结节病的患者接受口服cortiocosteroids在此期间(图3)。虽然这似乎是简单的,17日,21这一发现与数个结节病的案例报告在人正常或改善骨骼肌功能的报道与高剂量的口服糖皮质激素治疗后。37 -39这清楚地表明,口服皮质类固醇治疗对骨骼肌的影响函数在结节病是模棱两可的。如果肉质的肌肉参与存在,那么类固醇可能是有益的。然而,类固醇也可能造成的不利影响类固醇诱导肌病。未来的研究探索的根本原因肌病(皮质类固醇、急性肌炎、或肉芽肿)将是很有价值的确定因素可能引起骨骼肌功能障碍患者的结节病。使用其他技术,如肌肉活检、肌电图、神经传导,和额外的血液分析(如肌酸激酶和电解质)也应该被考虑。40
之间没有差异被发现在肌肉力量病人服用类固醇和那些没有(表4、图3)。其他因素可能因此导致肌肉无力在结节病的发展。在目前研究疾病如慢性心脏衰竭(没有临床心脏历史)和消瘦(95%可信区间下限患者的BMI的结节病22.0公斤/ m2)可以排除尽可能的促成因素在这些患者普遍的肌肉无力。积极联系骨骼肌肉无力和降低平均分数SF-36角色功能物理尺度表明缺乏身体活动可能发挥作用在骨骼肌肉无力在结节病的发展。事实上,抱怨疲劳可能会减少病人的日常体育活动。因此,减少体育活动可以引起一般去适应作用,反过来,有助于增加感知疲劳和缺乏身体活动。病人可能因此最终在消极的去适应作用的恶性循环。
除了停止使用,循环水平的促炎细胞因子和IGF-I可能参与肌肉无力的发展。19日,24日,25然而,在目前的研究骨骼和呼吸肌肉无力没有与IGF-I循环水平的il - 6, CXCL8, TNF-α结节病。这可能是由于与口服糖皮质激素治疗。41
运动不耐受
功能和峰值明显低于健康受试者锻炼能力。在结节病已报告和被认为是有限的通气和cardiocirculatory系统。6,7,8日,9日,10目前的研究是第一个观察骨骼肌的力量之间的正相关和结节病患者的运动耐量,无论年龄、性别、身高和体重。骨骼肌功能障碍可能因此导致运动不耐受在结节病。更高的Borg症状评分腿功能和峰值运动后疲劳试验及其逆和股四头肌峰力矩的关系强调这一点。结节病在我们的研究中往往有更高的心率为同一耗氧量(图在线S1)这说明物理退化。这与Delobbe和同事的结果7报告低心率在结节病相似的相对运动强度达到峰值摄氧量与健康受试者相比。然而,在表达他们的结果在l / min耗氧量,Delobbe等7还发现高心率的耗氧量在结节病病人健康受试者(额外的细节可以在在线无花果S2)。
在慢性肺和心脏疾病骨骼肌功能障碍明显有助于运动不耐受。11日,12经皮神经肌肉电刺激42岁的43高强度耐力训练可以部分恢复这些功能缺陷。44岁的45后续的骨骼肌肉无力和运动不耐受,我们的研究结果提供一个清晰的理由调查类似的培训项目在结节病的影响。除了改善健康状况,运动能力和骨骼肌功能,运动训练甚至可能减少疲劳的临床症状,焦虑和抑郁46和降低TNF-α的循环水平及其受体。47
减少健康状况
结节病的患者的健康状况明显低于在健康受试者(表3)。类似的分数SF-36规模曾被报道在结节病。4在目前研究低SF-36分数表明,物理和社会患者的日常活动,在很大程度上限制了他们认为身体健康或情绪问题,包括完成不到想要的。31日疲劳的出现在日常生活中更彰显CRDQ域疲劳患者之间差异结节病和健康受试者,超过了最小临床重要差异2点用于慢性肺部疾病患者。48
正如先前所显示的,4,5几个SF-36尺度与FVC, Tlco在结节病和呼吸肌肉无力。在目前的研究中,然而,骨骼肌的弱点之间的相关性,抑郁、疲劳、和SF-36尺度显然是更强。
方法和统计方面的考虑
结节病的机制导致骨骼肌无力从目前的数据不能确定。混杂因素(如皮质类固醇治疗,疲劳和缺乏身体活动)这可能影响了主要结果(骨骼肌的力量)在结节病病人而不是健康的主题。因此我们组可能不适合确定的机制导致结节病骨骼肌肉无力。49然而,观察骨骼肌结节病病人抱怨疲劳的弱点仍然有效,临床相关性。
研究背景和位置可能导致偏见的选择病人。结节病最严重的患者更有可能投诉称为三级保健设置。此外,只有患者自发报告疲劳了。患者所有的白人种族起源而发烧、疲劳、和体重损失,更频繁地出现在非洲裔美国人和亚洲印度结节病。50岁,51研究的外部效度因此局限于白人种族起源与结节病病人抱怨疲劳。本研究需要复制的结果在一个更大的样品与种族多样化的病人和延长随访期,以便临床护理可以评估的结果。
本研究之初(2001年12月)没有可用的验证和可靠的问卷测量疲劳在结节病和健康状况。因此,我们使用了CRDQ域疲劳和SF-36,分别。然而最近,结节病健康问卷已经验证,似乎是一个有前途的工具来衡量疾病的具体健康状况在结节病。52显著的相关性并不意味着因果关系。此外,统计上显著差异组需要解释的比较的数量是目前的研究制造的。尽管如此,通过设置p值为0.01,预计100年只有一个比较显著的机会。先天的,没有动力进行了计算与对比组可能是由II型误差引起的。
临床意义
除了运动测试已被证明是敏感的生理测量来评估疾病程度的结节病的影像学早期阶段,8本研究强调了评估骨骼肌功能的重要性在结节病病人疲劳。骨骼肌的力量与运动能力和健康状况在这些患者中,因此可以被视为一个额外的测量的功能状态(定义为“执行他/她的病人的能力正常水平的功能在几个领域的日常生活,如生理、心理和sociologic性能”53)。因此,肌肉力量测试、练习测试,和健康状况问卷调查提供更多有价值的信息在患者的功能状态和价值包含在结节病的筛查和随访患者疲劳。这是与DeRemee协议54表示,“整个病人应该的对象的维护,不仅肺功能或生化畸变”。
医生必须意识到结节病患者抱怨自发的疲劳可以显式呼吸和骨骼肌肉无力,运动不耐受,健康状况下降。此外,目前的结果再次强调结节病的复杂性,需要多学科的方法在结节病疲劳患者的管理。55
我们得出这样的结论:骨骼肌的弱点存在于结节病病人的白人种族起源抱怨疲劳。此外,本研究是第一个显示骨骼肌弱点之间的相关性,运动不耐受,降低这些患者的健康状况。
确认
作者感谢物理治疗师D Van Campfort和P Neyrinck协助收集数据和健康受试者招募;物理治疗师我Barbier Coosemans和V测试所有的参与者;K小姐梅斯博士和教授G Gayan-Ramirez处理血浆样品;先生W Coopmans IGF-I循环水平的确定和IGFBP-3;生物统计学的西西亚Komarek和S Biostatistical中心建议;和所有的参与者欣然同意参与这项研究。
引用
补充材料
脚注
财政支持的来源:“全宗voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen”(FWO),比利时,格兰特# G.0237.01和FWO Levenslijn格兰特# 7.0007.00。TT FWO博士后研究员。
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