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背景一项研究进行评估和比较的有效性和安全性tiotropium和ipratropium稳定患者的长期治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
方法(SD)的288名患者平均年龄(8)65年,在一秒用力呼气量(FEV1)41(12)%预计参加14个中心、双盲、双模拟、平行组研究和随机运行后两周接受tiotropium 18μg每天一次从干粉吸入器(HandiHaler;三分之二的病人)或ipratropium 40μg每天四次从计量剂量吸入器(三分之一的病人)一段13周。结果测量肺功能,每日最大呼气流量(PEF)的记录,和伴随的舒喘灵的使用。FEV1和用力肺活量(FVC)测量前一个小时前,马上吸入(平均值的两个测量测试第一天是基线值在所有其他测试天它被称为槽FEV1和FVC), 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6小时后吸入研究药物1天,8日,50和92。
结果治疗期间tiotropium取得了显著改善大于ipratropium (p < 0.05)在槽、平均和峰值FEV1水平和槽和平均FVC水平。谷底FEV1响应8天,50和92之间不等0.15 l (95% CI 0.11 - 0.19)和0.16 l (95% CI 0.12 - 0.20)之间tiotropium和0.01 l (95% CI -0.03 - 0.05)和0.03 l ipratropium (95% CI 0.01 - 0.07)。槽FVC响应8天,50和92之间不等0.34 l (95% CI 0.28 - 0.40)和0.39 l (95% CI 0.31 - 0.47)之间tiotropium和0.08 l (95% CI 0.00 - 0.16)和0.18 l ipratropium (95% CI 0.08 - 0.28)。在所有测试的日子里tiotropium FEV产生了更大的提高1比ipratropium开始吸入后三个小时(p < 0.05)。治疗期间每周意味着早晚高峰呼气流量(PEF)一直在tiotropium组比ipratropium组,清晨PEF被显著的差异通过晚上10和PEF通过每周7治疗(p < 0.05)。使用伴随舒喘灵也是tiotropium组低(p < 0.05)。唯一的药物相关的不良事件是口干(ipratropium tiotropium 14.7%, 10.3%的患者)。
结论Tiotropium 18μg吸入的剂量每天一次使用HandiHaler明显更有效比40μg ipratropium日常改善槽的四倍,平均和峰值在13周肺功能。类似于ipratropium tiotropium的安全性。这些数据支持使用tiotropium作为第一线治疗的长期维持治疗气流梗阻患者由于慢性阻塞性肺病。
- tiotropium
- ipratropium
- 慢性阻塞性肺疾病
- 抗胆碱能药物
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管扩张剂的第一线治疗方法。1支气管扩张剂如β的肺活量的响应2受体激动剂、抗胆碱能药物和methylxanthines是,在最好的情况下,非常温和。然而,即使没有重大bronchodilation改善症状和运动耐量。2
在慢性阻塞性肺病胆碱能迷走神经的基调被认为是唯一的气道阻塞的可逆的组成部分。3目前,抗胆碱能类特性在欧洲和美国的指导方针。1,4抗胆碱能代理ipratropium是一种有效和安全的药物没有副作用和不宽容在治疗慢性的迹象。然而,它的行动是有限的持续时间4 - 6小时,代理是一个大众化的拦截器的毒蕈碱的受体亚型。3,5M的阻塞2受体可能占一些自相矛盾的支气管收缩的情况下。6
Tiotropium是一种季铵化合物结构与ipratropium有关。体外研究表明,这种化合物具有独特的选择性的动能,M3和M1与米2受体和水解从M比ipratropium慢100倍3和M1受体。7,8迄今为止,只有少数临床单剂量研究被发表在COPD和哮喘患者,确认tiotropium是强有力的和长期代理支气管扩张剂适合日常管理。9 - 11长期的研究一个多月没有被报道。本研究的目的是评估和比较的有效性和安全性tiotropium(18μg)从干粉吸入器(DPI)每天一次,ipratropium(40μg)从计量剂量吸入器(MDI)每天四次稳定,患者中度到重度气道阻塞由于慢性阻塞性肺病。该研究报告的第一个13周一年研究的着重点是肺功能。
方法
病人
患者需要根据美国胸科协会标准的临床诊断慢性阻塞性肺病和稳定气道阻塞在一秒用力呼气量(FEV1)< 65%的预测12FEV的比率1用力肺活量(FVC) < 70%。必须至少40岁,都是当前或以前吸烟者(⩾10包年)。患者被排除在外,如果他们有哮喘、过敏性鼻炎、异位性,或血液嗜酸性粒细胞总数增加,慢性阻塞性肺病以外的一种重大疾病,或近代史的心肌梗死,心力衰竭或心脏心律失常药物治疗要求。此外,对氧气疗法的患者被排除在外,如果他们或有上呼吸道感染在筛选前的六个星期。一个已知的过敏患者抗胆碱能药物,前列腺肥大症状,和窄角青光眼也排除在外。
研究设计
14个中心在荷兰参加了这个随机,双盲、双模拟,并行团体研究医学伦理委员会批准的所有参与医院。书面知情同意了之前所有的病人过程进行研究。
这项研究有一个运行在两周,13周的治疗期。FEV1和FVC测量进行第一次剂量后8之后,50,92天的治疗。病人继续允许药物治疗慢性阻塞性肺病的稳定剂,包括methylxanthines,吸入类固醇,每天10毫克强的松口服类固醇,和黏液溶解的。长期代理吸入β2受体激动剂、口服β2受体激动剂,色甘酸钠不允许至少一个月前筛选访问以及在整个研究期间。抗胆碱能类被允许在运行期间,但在随机访问中断。患者由于开放标签舒喘灵作为救援药物是必要的。他们被允许增加或增加口服类固醇两个时期的七天发作期间如果有必要。
在随机访问患者接受要么tiotropium 18μg每天一次(Spiriva) + ipratropium匹配的安慰剂每天四次,或tiotropium匹配的安慰剂每天一次40 + ipratropiumμg每天四次(定喘乐)。从HandiHaler Tiotropium被吸入,干粉吸入器系统,1308.00到10.00小时。20μg Ipratropium(两个泡芙)吸入从pMDI 08.00到10.00小时,午餐,晚餐,和睡觉的时候。三分之二的患者随机分为tiotropium组和三分之一到ipratropium组病人使用三块。
测量
之前进入和在完成研究的患者接受了体检,实验室测试和12导心电图。在每个访问细节的临床状态,不良事件,加重,取款记录。肺功能测试开始总是08.00至09.00小时。FEV1和FVC测量获得前一个小时,马上吸入,在0.5之前,1,2,3,4,5,6小时后吸入试验药物。这些测量与肺活量计会议ATS标准执行。14FEV的最高价值1从三个技术上适当的测量和FVC被保留。短暂的表演茶碱被扣留至少24小时,长期代理茶碱至少72小时,短的β2受体激动剂和吸入类固醇之前12小时肺功能测试。
运行在和治疗期间患者完成每天的日记卡记录他们早晚高峰呼气流量(PEF)和使用相伴舒喘灵。脉动电场测量使用mini-Wright峰值流量计立即引起吸入前的研究药物和睡前吸入前最后的日剂量。最好的三个测量留存。
统计分析
协方差分析,治疗和中心和基线作为协变量。在文本的一部分结果部分基线方法是基于原始数据。所有其他方式调整为中心和基线值的影响。由于这种调整,基线值的数据是常见的基线意味着(意味着所有的原始数据来自两个治疗组结合)。
基线FEV1被定义为两个FEV的意思吗1阅读在早上的随机访问之前政府的研究药物。其他测试天两个FEV的意思1阅读结束时的剂量间隔tiotropium被定义为槽FEV1吸入后,也就是一剂tiotropium但ipratropium第四剂量。谷底FEV1响应被定义为从槽FEV基线的变化1;这个参数在13周的治疗后被选为主要疗效终点为了建立tiotropium的24小时持续时间的行动。因为只有一个主要终点不需要调整为多个比较。其他支气管扩张剂参数检查包括平均和峰值FEV1反应6小时观察期间在肺功能测试的日子。类似的定义被用于FVC的基础参数。
当病人不能继续在研究中由于慢性阻塞性肺病恶化,失踪的疗效数据估计使用最有利的数据观察之前退出研究。病人错过了研究访问其他原因,缺失的数据估计使用病人的观测数据。病人没有完成所有的肺功能测量在一个特定的肺功能测试,利用线性插值估计随机丢失,或中间肺活量的测量。同样,最低观察肺量测定的测量特定测试的一天结束时被用来估算值的配置文件丢失,因为救援药物。最后一个可用的肺活量的测量被用来估计年底值的资料缺失的原因与患者的治疗反应无关。
结果
进入筛选362名患者的研究中,84人没有资格。剩余的288名患者,191被随机分配到tiotropium组和97 ipratropium集团。组好平衡人口和基线数据(表1)。退出率相似的两个治疗组(ipratropium tiotropium为9.9%,11.3%;表2)。
肺功能
均值(SE)基线FEV1在治疗期间没有两治疗组之间的差异(1.21 (0.03)l tiotropium集团和1.15 (0.04)l ipratropium集团;p > 0.05)。
FEV1时间响应曲线在早晨的吸入剂tiotropium和ipratropium 1天,8日,50和92图所示1。三十分钟后吸入第一剂量tiotropium有临床相关的共同底线的意思是增长了15% (1.19 l)。FEV峰值增加1在三个小时后剂量达23%,而21%的改善仍存在剂量后六个小时。吸入的剂量的ipratropium了30分钟后增长了18%。FEV高峰1增加21%的剂量达到一至两个小时后,在6个小时后反应降至基线高出9%。三个小时后开始吸入FEV的改善1后经过tiotropium大于ipratropium (p < 0.05)。
意味着(SE)的值在一秒用力呼气量(FEV1)之前和期间吸入tiotropium和ipratropium后六个小时。基线调整意味着中心的影响。所有其他方式调整的效果和基线FEV中心1(tiotropium 1.21 l, ipratropium 1.15 l, p > 0.05)。常见的基线FEV的意思1是1.19 l。SE的均值之间的差异治疗范围从0.01到0.02 l(1天),0.02到0.03 l(8天),0.03 l天50和92。* p < 0.05 tiotropium与ipratropium。
8天的平均槽FEV的增加1在基线是13% tiotropium有额外提高13%的峰值吸入后三个小时。这个配置文件保持在50和92天。FEV1时间响应曲线ipratropium类似在所有研究的天。因此,FEV1反应时间点8天,50岁,到92年,除了在0.5和吸入后一小时,tiotropium后明显大于ipratropium后(p < 0.05)。表3表明,FEV1槽,平均在六小时,峰值响应为ipratropium tiotropium大于整个13周治疗期。
结果为FEV FVC密切反映结果1。四天的测试时间响应曲线的图所示2。在表3FVC槽,平均超过六小时,峰值响应测试药物。Tiotropium始终比ipratropium执行。槽值的差异最为明显(p < 0.001),而峰值增加的差异没有达到统计学意义(p > 0.05)。
意味着(SE)值的用力肺活量(FVC)之前和期间吸入tiotropium和ipratropium后六个小时。基线调整意味着中心的影响。所有其他方式调整为中心的影响和基线FVC (tiotropium 2.75 l, ipratropium 2.57 l, p > 0.05)。常见的基线FVC是2.69 l。SE的均值之间的差异治疗范围从0.02到0.05 l(1天),0.05到0.06 l(8天),0.05到0.07 l(50天),0.06到0.07 l(92天)。* p < 0.05 tiotropium与ipratropium。
最大呼气流量
基线的早晚PEF值组没有差异(p > 0.05)。图3显示了每周意味着(SE)早晚PEF在13周治疗期。改善在早上和晚上PEF是ipratropium tiotropium组大于组。清晨PEF组之间的差异具有统计学意义,通过10周(p < 0.05)。晚上PEF达到统计学意义的差异在前七周的治疗期(p < 0.05)。
意味着(SE)的早晚高峰值呼气流量(PEF)在一周时间内治疗期间tiotropium和ipratropium。基线调整意味着中心的影响。所有其他方式调整为中心的影响和基线早上(tiotropium 254 l / min, ipratropium 247 l / min, p > 0.05)和晚上PEF (tiotropium 265 l / min, ipratropium 255 l / min, p > 0.05)。常见的基线的意思是早上PEF 252 l / min,晚上PEF是262 l / min。* p < 0.05 tiotropium与ipratropium。
伴随药物
基线的平均(SE)使用营救舒喘灵是2.7(0.2)泡芙tiotropium组为2.2(0.3)每天泡芙ipratropium组,差异不显著(p > 0.05)。在两个治疗组有下降救援舒喘灵的使用,减少被tiotropium组大于ipratropium组(p < 0.05;无花果4)。
意味着(SE)剂量的补充舒喘灵治疗期间在一周的时间内每天tiotropium和ipratropium。基线调整意味着中心的影响。所有其他方式调整为中心的影响和基线值(tiotropium 2.7泡芙,泡芙ipratropium 2.2, p > 0.05)。常见的基线平均每天泡芙是2.5。* p < 0.05 tiotropium与ipratropium。
讨论
这是第一次长期研究的支气管扩张剂效应tiotropium已经调查并直接与ipratropium中度到重度的气流梗阻患者的慢性阻塞性肺病。在13周治疗期18μg tiotropium每天一次通过HandiHaler®取得了显著改善槽,FEV的峰值和平均值1和FVC 40μg ipratropium每天四次。这些数据证实之前的单剂量研究的结果9,10,tiotropium bronchodilating至少24小时的效果。在维持治疗期间tiotropium FEV的值1和FVC再也没有回到基线值。还有槽FEV的改善1和FVC反应24小时后,先前的剂量,甚至比FEV的改善1和FVC发现吸入ipratropium的后六个小时。测量后第一个剂量的化合物显示ipratropium比tiotropium迅速开始行动。然而,在维持治疗这一差异不再是重要的,作为“急性慢性“tiotropium bronchodilation大于ipratropium实现的效果。此外,FVC tiotropium和ipratropium改进后在FEV类似1。人们普遍认为抗胆碱能药物出示bronchodilating效应主要在中央航空公司。15,16然而,FVC的增加可能会被解读为减少空气滞留和关闭小的航空公司。17
符合临床肺功能的结果,改善早晚PEF监控家里好tiotropium组和减少使用伴随舒喘灵tiotropium组大。众所周知,在慢性阻塞性肺病PEF和FEV之间的关系1是贫穷和PEF可能低估了气道的气道阻塞程度,因为折叠出现在这种疾病。4,18然而,串行脉动电场测量的价值在评估治疗的反应。19利用每周的PEF录音tiotropium组是达到稳定状态持续两周后在治疗期间,而在ipratropium PEF则倾向于增加整个13周。雷纳德等20.还发现的荟萃分析,扩展政府ipratropium与基线改善肺功能有关。
目前长期研究18μg tiotropium被选中。这个选择是基于最近的四个星期的临床试验的结果表明,这种剂量结合有效bronchodilation 24小时低副作用。21大约25天内药代动力学是达到稳定状态,没有任何证据表明长期积累的药物在血浆或尿液。22我们的数据证实,对支气管扩张剂的效果和安全,18μg每天一次是一个合适的维持治疗方案。的槽和急性反应,药效学治疗一周内是达到稳定状态。这种稳定状态持续在整个治疗期间。
Tiotropium似乎是一个安全的药物长期治疗期间。没有观察到系统性的胆碱能的不利影响。唯一的药物相关的不良事件是口干,14.7%的患者报告的,略高于10.3%的发病率ipratropium组。所有的患者退出研究,因为这种效果。
目前官方ATS的指导方针4建议定期使用抗胆碱能类作为第一线治疗慢性阻塞性肺病患者遭受持续的症状。目前的研究表明,tiotropium ipratropium重要和显著的优势。Tiotropium更有力,有长期的行动,能够产生一个永久的基线改善肺功能。它允许一次每日剂量COPD患者方便,可提高遵守治疗。然而,我们知道,除了肺量测定的指标,有其他结果参数包括改善症状,运动性能,并获得相关的健康和福祉病人FEV但缺乏相关改善1和FVC。2涉及健康相关生活质量问题将得到解决的分析结果经过一年的治疗。
总之,18μg tiotropium每天一次明显更有效比40μg ipratropium每天四次在改善槽和峰值在13周治疗期肺功能。类似于ipratropium tiotropium的安全性。这些数据支持使用tiotropium作为第一线治疗的长期维持治疗气流梗阻患者由于慢性阻塞性肺病。
引用
脚注
荷兰Tiotropium研究小组的成员包括:Th Bantje,布雷达;J M M v d博世,Nieuwegein;M C M Bunnik Boxmeer;多德雷赫特M E大羚羊;S J M甘斯,Harderwijk;H Ch Gooszen,埃因霍温;J H L M·范·Kasteren Geldrop;J一辆货车Noord,海尔伦;格罗宁根G D Nossent;彼得斯,Blaricum; W R Pieters, Helmond; P E Postmus, Amsterdam; H E J Sinninghe Damsté, Almelo; A P Sips, Utrecht.
资金:本研究支持勃林格殷格翰集团BV)的资助下,阿尔克马尔,荷兰。