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细菌定植与COPD加重的频率、特征和严重程度之间的关系gydF4y2Ba
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  1. I S PatelgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. T A R SeemungalgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. M威尔gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. 劳埃德-欧文gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  5. G C唐纳森gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  6. J A WedzichagydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba呼吸医学学术，圣巴塞洛缪和皇家伦敦医学院和牙科，伦敦EC1A 7BE，英国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba微生物学和病毒学临床组，圣巴塞洛缪和皇家伦敦医院NHS信托，伦敦EC1A 7BE，英国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    J A Wedzicha教授，英国伦敦EC1A 7BE圣巴塞洛缪医院Dominion House呼吸医学学术部门;gydF4y2Ba
    J.A.Wedzicha在{}qmul.ac.ukgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者容易频繁加重，这是发病率和死亡率的一个重要原因。稳定期的COPD患者通常有较低的气道细菌定植，这可能是气道炎症的重要刺激因素，从而调节加重频率。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba29例慢性阻塞性肺病患者(21例男性，16例吸烟者)，平均年龄65.9岁(7.84岁)，1秒用力呼气量(FEV)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba1.06 (0.41) l, FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba%预测FEV为38.7 (15.2)%gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/FVC 43.7(14.1)%，吸入类固醇剂量1.20 (0.66)mg/天完成每日日记卡的症状和峰值流量超过18个月。从日记卡数据中确定发作频率。取稳定状态患者诱导痰，进行定量细菌培养，测定细胞因子水平。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba29例患者中有15例(51.7%)被一种可能的病原体定殖:gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba(53.3%),gydF4y2Ba链球菌引起的肺炎gydF4y2Ba(33.3%),gydF4y2Ba嗜血杆菌56gydF4y2Ba(20%),gydF4y2Ba布兰汉氏球菌属复活gydF4y2Ba(20%)gydF4y2Ba，绿脓杆菌gydF4y2Ba(20%)。稳定状态下气道细菌定植与加重频率相关(p=0.023)。病人定植于gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba处于稳定状态的患者比未定植的患者在病情加重时报告了更多的症状和痰脓性增加。中位(IQR)症状计数在那些殖民在恶化gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba未定殖者为2.00 (2.00 - 2.65)，2.00 (1.00-2.00)(p=0.03)。急性加重期痰脓毒性增加的发生率为0.92 (0.56-1.00)gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba未定殖者为0.33 (0.00-0.60)(p=0.02)。痰白细胞介素(IL)-8水平与细菌总数相关(rho=0.459, p=0.02)。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba稳定状态下气道细菌定植可调节COPD加重的特征和频率。gydF4y2Ba

  • 慢性阻塞性肺疾病gydF4y2Ba
  • 恶化的频率gydF4y2Ba
  • 细菌殖民化gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/thorax.57.9.759gydF4y2Ba

统计数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    一些慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者容易频繁加重，这是发病率和死亡率的主要原因，也是健康相关生活质量的重要决定因素。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba调节COPD患者加重频率的机制在很大程度上尚不清楚。减少恶化频率可能有显著的好处，尽管目前很少有干预措施有效。gydF4y2Ba

    很大一部分COPD患者有下气道细菌定植，包括不可分型的病原体gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba，gydF4y2Ba链球菌引起的肺炎gydF4y2Ba,gydF4y2Ba布兰汉氏球菌属复活gydF4y2Ba．gydF4y2Ba2，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba定植的危险因素包括气道阻塞的程度gydF4y2Ba2gydF4y2Ba还有现在的吸烟。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba慢性阻塞性肺疾病患者下气道中细菌的存在意味着宿主防御机制的破坏，从而形成了上皮细胞损伤、粘液纤毛清除受损、粘液高分泌、粘膜下血管渗漏增加和炎症细胞浸润的恶性循环，从而进一步促进宿主防御功能和细菌粘附和生长。gydF4y2Ba5，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细菌定植也可能直接导致气道炎症。gydF4y2Ba7 -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba我们最近发现频繁加重的患者在稳定状态下诱导痰中白细胞介素IL-6和IL-8水平高于不频繁加重的患者。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba这表明频繁加重的患者可能有更高的细菌定植发生率。然而，细菌定植在调节频繁加重患者气道炎症中的作用尚不清楚。gydF4y2Ba

    本研究旨在评估稳定患者的细菌定植与加重频率、特征和时间过程之间的关系。痰样本来自东伦敦COPD队列中随访的患者。这些患者完成了每日日记卡，记录了症状和血流峰值的变化，并向研究小组报告了之前描述的病情恶化情况。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba计算每个患者的有效加重频率，这与患者稳定时细菌定植和气道细胞因子水平的检测有关。我们还比较了殖民化和非殖民化患者的加重期症状和加重期恢复情况。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    研究对象gydF4y2Ba

    29例中度至重度慢性阻塞性肺病稳定患者作为志愿者从东伦敦慢性阻塞性肺病研究中招募，该研究是一项基于COPD加重的前瞻性队列研究。COPD定义为1秒用力呼气量(FEV)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)小于70%的年龄和身高预测，βgydF4y2Ba2gydF4y2Ba激动剂对预测FEV的可逆性gydF4y2Ba1gydF4y2Ba小于15%和/或200毫升，由FEV比率证明气流阻塞gydF4y2Ba1gydF4y2Ba到强迫肺活量(FVC)低于70%。排除有哮喘、支气管扩张、支气管癌或其他重大呼吸系统疾病史的患者，或不能完成日记卡的患者，所有患者均按该组建议接种流感疫苗。受试者在病情稳定、至少3周内无任何恶化迹象时被招募。在招募基线时测量身高、体重、FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba通过滚动密封呼吸计(Sensor Medic Corp, Yorba Linda, USA)检测FVC和呼气流速峰值(PEFR)。通过间隔器使用计量吸入器测定400 μg吸入沙丁胺醇的可逆性，并分析动脉化耳垂血气的动脉血氧和二氧化碳分压。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba吸烟习惯(当前吸烟状况、吸烟年限和每天20支烟的包数)、药物史、每日稳定呼吸道症状(基线症状)和加重史也被记录。gydF4y2Ba

    慢性阻塞性肺病急性加重gydF4y2Ba

    所有患者保持每日日记卡，记录他们在早晨用药后用迷你赖特峰值流量计(Clement Clarke International Ltd, Harlow, UK)测量的室内PEFR。患者还在他们的日记卡上记录在他们的慢性(稳定)症状之外的任何“主要”症状(呼吸困难、痰脓、痰量)或“次要”症状(鼻分泌物/充血、喘息、喉咙痛、咳嗽)的出现或强度的增加。研究小组的一名成员在发现症状恶化的48小时内对患者进行了检查，并在每个病例中确认了病情恶化的诊断。根据上文所述的任意两个主要症状或一个主要和一个次要症状的定义标准，连续两天确定病情加重，其中第一天作为病情加重开始的日子。gydF4y2Ba1，gydF4y2Ba10日,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba从18个月的随访日记卡中计算恶化数，包括抽样前的12个月和之后的6个月。gydF4y2Ba

    痰诱导gydF4y2Ba

    病情稳定的患者上午到研究诊所进行基线痰采样。根据我们之前验证的标准，对他们进行询问和检查日记卡，以确认在过去3周内没有恶化。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba到达时进行氧饱和度测量(Minolta Pulsox 7, DeVilbiss Healthcare, Heston, Middlesex, UK)和肺量测定测试，并在预先给药200 μg吸入沙丁胺醇10分钟后通过计量吸入器重复进行。指导患者在诱导痰液前先用清水擤鼻涕和漱口。如前所述，使用DeVilbiss UltraNeb2000喷雾器(DeVilbiss Healthcare)，含3%生理盐水。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba该喷雾器产生的气溶胶输出约为2 ml/min，平均粒径为0.5-5 μm。雾化7分钟后，测量氧饱和度和肺量测试，如果没有痰产生，如果FEV继续雾化7分钟gydF4y2Ba1gydF4y2Ba跌幅不超过20%gydF4y2Ba

    痰液检查gydF4y2Ba

    痰样本采集后2小时内，采用评估方案中所采用的方法尽快进行检查。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba取三分之一样本进行细菌定量培养，其余样本用一次性塑料钳肉眼检查与污染唾液分离。将所选部分痰液的一半与四倍于其重量的0.1%二硫苏糖醇(DTT)溶液混合，旋转15秒，然后摇晃15分钟。然后加入相当于痰液加DTT的汉克平衡盐溶液(HBSS)，整个混合物进一步摇晃5分钟。悬浮液经50 μm尼龙纱布过滤，去除黏液和碎屑，790离心gydF4y2BaggydF4y2Ba(2000 rpm)在4°C 10分钟。这导致了细胞颗粒和上清液的形成。另一半痰液与9倍于其重量的磷酸盐缓冲盐水(PBS)混合，并用直径1-2毫米的硅化玻璃微珠搅动(BDH Chemicals Ltd, Poole, Dorset, UK)。然后像以前一样过滤和离心，以提供细胞颗粒和上清。将两种工艺的上清液倒出并保存在-70°C。DTT处理后的部分样品的细胞颗粒在800-1600 μl HBSS中重悬，用纽鲍尔血细胞计测定细胞总数，用胰蛋白酶蓝排除法测定细胞活力。测定每g原痰样本非鳞状细胞的绝对数量，并测定活细胞和非活细胞的百分比。用HBSS稀释细胞悬液，计数0.6 ~ 1.0 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞/ml和细胞旋转使用Cytotek离心机。用Diffquik染色获得细胞分化计数。gydF4y2Ba

    诱导痰炎症标志物的测定gydF4y2Ba

    在DTT处理的上清液和PBS处理的上清液中分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)的IL-6和IL-8水平使用定量夹心免疫分析技术(欧洲研发系统公司，阿宾顿，奥克森，英国)测定。gydF4y2Ba

    细菌的定量鉴定gydF4y2Ba

    痰液样品加入等量的痰溶解素(Sputasol;Unipath, Hampshire, UK)和几个玻璃微珠(直径1-1.5毫米)，并在37°C下孵育30分钟，其间断断续续地旋转5-10秒。将均质样品在脑心灌注液中连续稀释10倍，并将100 μl等分液镀膜到一系列不同培养基的表面，包括血琼脂、巧克力琼脂、麦康基琼脂和半胱氨酸乳糖电解质缺乏琼脂。在37°C空气+ 5% CO的气氛中孵育18小时gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．孵育后，计数菌落，用标准方法进行传代培养鉴定。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba菌落形成单位数/g痰液由获得的菌落数量和痰液稀释量计算。gydF4y2Ba

    所有炎症介质和细菌定植的估计都是由观察员进行的，而不考虑研究中患者的临床特征。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    正态分布数据表示为平均值(SD)值，偏态数据表示为中位数(四分位范围，IQR)值。对具有正态分布的连续变量进行了两尾未配对的比较gydF4y2BatgydF4y2Ba而非正态分布的则酌情采用Mann-Whitney U或Wilcoxon符号秩检验进行比较。痰中IL-8水平与细菌总数的相关性采用Spearman秩相关法。用χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba计算检验与比值比。这组患者的中位急性加重频率为每名患者每年2.58次，与之前发表的结果一致。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba这被作为分界点将患者分为频繁或不频繁加重者。以上列出的主要和次要症状的症状数量的总和，给出了病情加重每天的症状计数。计算每个患者加重的具体症状计数和总症状计数的平均值。这些非正态分布值在有和没有细菌定植的患者之间进行了比较。上述分析了症状和肺功能恢复的时间过程，以确定病情加重的恢复时间与稳定状态下细菌定植的存在之间的任何关系。使用SPSS for Windows 10版本的STATA 5.0进行数据分析。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    病人gydF4y2Ba

    表1显示了29例患者的基线生理特征;27例患者吸入类固醇，16例吸烟者，19例患者每日吐痰。表2比较了频繁加重者(n=14)和不频繁加重者(n=14)的生理特征;两组相似，除了罕见加重者明显年龄较大(p=0.02)。一名患者在抽样后不久就离开了研究，被排除在恶化分析之外，因此没有关于他的恶化的前瞻性数据。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    样本患者的平均(SD)基线生理特征(n=29)gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    按加重频率分组的患者的平均(SD)基线生理特征gydF4y2Ba

    急性加重gydF4y2Ba

    对日记卡数据进行分析，以确认在采样当天流量峰值和症状处于基线。从最后一次加重到痰采样的中位时间为23周(范围3.7-66.7)。最后一次加重后，恢复峰值血流的中位时间为3.5天(范围1-39)。采样的患者在采样时已经恢复了其急性加重前的峰值血流，并且没有持续急性加重的症状。gydF4y2Ba

    在研究期间记录了94次发作，其中4例(3例患者中)需要住院。94例急性加重患者中51例(54.3%)口服抗生素治疗，20例(21.3%)口服强的松龙治疗。gydF4y2Ba

    细菌的分离gydF4y2Ba

    图1为诱导痰中可能的病原体。29份诱导痰样本中有15份(51.7%)培养出一种或多种先前定义的潜在病原微生物。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba恢复的病原体包括gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba(8/15, 53.3%),gydF4y2Ba链球菌引起的肺炎gydF4y2Ba(5/15, 33.3%),gydF4y2Ba嗜血杆菌56gydF4y2Ba(3/15, 20%),gydF4y2Ba布兰汉氏球菌属复活gydF4y2Ba(3/15, 20%)，和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba(3/15, 20%)。15例定植患者中有7例有多种有机体。“非特异性生长”(NSG)定义为分离非病原微生物，这些微生物通常不参与免疫能力宿主的呼吸道感染(gydF4y2Ba草绿色链球菌gydF4y2Ba组,gydF4y2Ba奈瑟氏菌属gydF4y2Baspp,gydF4y2Ba棒状杆菌属gydF4y2Ba和凝固酶阴性葡萄球菌)。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba在那些被可能的病原体定植的标本中，细菌总数明显较高;平均细菌数为10gydF4y2Ba7.90gydF4y2Ba定植样品Cfu /mlgydF4y2Ba7.03gydF4y2BaCfu /ml为非特异性生长样品(p=0.004)。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    诱导痰中发现可能的病原体。每组的平均细菌计数(菌落形成单位每毫升，cfu/ml)表示如下分离株。NSG =非特异性增长;你好=gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba；惠普=gydF4y2Ba嗜血杆菌56gydF4y2Ba；SP =gydF4y2Ba链球菌引起的肺炎gydF4y2Ba；公元前=gydF4y2Ba布兰汉氏球菌属复活gydF4y2Ba；PA =gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

    细菌定植和加重频率gydF4y2Ba

    患者随访的中位(IQR)为529(168-546)天，显示的中位年加重率为2.58(0.70-3.68)年。日记卡分析显示，任何可能的病原体定植与加重频率增加相关(p=0.023， χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba稳定状态下的细菌定植有与日常呼吸困难症状相关的趋势(p=0.058， χ 2gydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试)。定植与每日痰液分泌、当前吸烟或气道阻塞无关，而且定植与非定植患者在加重症状或加重严重程度(以峰值流量下降、恢复或入院率衡量)方面没有发现差异。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    诱导痰中可能病原体引起的下气道细菌定植(LABC)与频繁加重(>每年2.58次;N =14)和罕见的加重(每年<2.58例;N =14)， 95%置信区间。gydF4y2Ba

    流感嗜血杆菌定植和症状gydF4y2Ba

    日记卡数据分析显示，患者定植于gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba与未定殖的患者相比，稳定状态的患者在加重期报告了更多的症状和痰脓性增加(表3)gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba也有更多的咳嗽和更长的时间恢复峰值流量在加重时比那些没有殖民，尽管这些发现只是没有达到统计意义。两组在急性加重时峰值血流下降方面无差异。殖民的gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba与吸烟状况或吸入性类固醇治疗无关;然而，殖民和平均FEV之间的关系是有趋势的gydF4y2Ba1gydF4y2Ba%预测(43.6(17.3)%未定植的患者gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba殖民者占34.0 (10.8)%，p=0.09)。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表3gydF4y2Ba

    急性加重期患者的症状特征gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba在稳定状态下gydF4y2Ba

    气道炎症和细菌定植gydF4y2Ba

    诱导痰IL-8水平与细菌总数相关(rho=0.459, p=0.02;图3)。在定植样品中IL-8的中位数(IQR)水平为3301 (2126-4262)pg/ml，而在非定植样品中为2476 (1712-3212)pg/ml (p=0.07)。与非定殖痰标本(3.92 (2.72-4.99)pg/ml (p=0.04)相比，可能有病原体定殖的诱导痰标本SLPI水平较低(中位数(IQR) 2.68 (0.85-3.68) pg/ml)。IL-6水平与细菌定植无关(定植样品的中位数(IQR)为103.5 (56.6-166.8)pg/mlgydF4y2BavgydF4y2Ba未定殖者113.2 (76.2-127.0)pg/ml, p=0.78)。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    细菌总数(菌落形成单位/ml)与诱导痰中IL-8水平的关系(Spearman’s rho=0.459, p=0.02)。细菌计数数据已进行对数变换。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    本研究旨在评估细菌定植与COPD加重的特征和频率之间的关系。在研究期间，稳定状态下的细菌定植与加重频率增加相关。非类型化殖民化gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba在稳定状态下与加重时的总症状计数和痰脓毒有关。gydF4y2Ba

    加重频率现在被认为是慢性阻塞性肺病自然史的一个重要特征，对健康相关的生活质量具有重要意义gydF4y2Ba1gydF4y2Ba还有住院。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba我们的患者每天填写日记卡，记录18个月的高峰流量和症状。他们每个月接受3次肺活量测试和日记卡检查，并在病情恶化的48小时内进行检查。根据我们之前定义的标准，我们计算了每个患者经过仔细验证的加重频率，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba使基线痰菌率与恶化频率之间的关系得以检查。gydF4y2Ba

    我们的研究表明，当诱导痰IL-6和IL-8水平稳定时，频繁加重的患者气道炎症加重。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba我们推测，这可能是由于下气道中细菌的存在或负载。在本研究中，我们证实了细菌计数与痰液中白细胞介素-8(一种中性粒细胞趋化剂)水平有关。慢性阻塞性肺病的特征主要是中性粒细胞性气道炎症和增强的中性粒细胞趋化反应。gydF4y2Ba17 -gydF4y2Ba19gydF4y2Ba虽然这被认为是对吸烟的夸张反应，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba21gydF4y2Ba也有证据表明细菌产物影响中性粒细胞的迁移gydF4y2Ba22gydF4y2Ba并可独立调节气道炎症。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba慢性支气管炎的细菌数量与痰中IL-8水平和白细胞弹性蛋白酶活性有关。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba此外，SolergydF4y2Ba等gydF4y2Ba最近的研究表明，远端气道细菌定植与COPD患者支气管肺泡灌洗液中多形核细胞和肿瘤坏死因子(TNF-α)的增加有关。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba我们的发现，在可能病原体定殖的诱导痰样本中SLPI水平较低，与其他报告一致，这些报告发现稳定慢性支气管炎患者的自发痰样本中SLPI水平较低gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba．gydF4y2Ba8gydF4y2Ba需要进一步的工作来评估调节上皮细胞SLPI表达和分泌的因素。gydF4y2Ba

    细菌产物也被证明能刺激粘蛋白的分泌。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba慢性粘液分泌过多与痰中性粒细胞增多、肺功能加速下降有关，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba慢性阻塞性肺疾病患者死于肺部感染的可能性增加。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba尽管有这些证据，细菌定植对COPD自然史的影响仍不清楚。这是第一个表明细菌定植患者加重次数增加的研究，表明该患者组中下气道细菌的存在与临床相关。gydF4y2Ba

    先前的作者已经确定了气道阻塞的程度gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和现在的吸烟gydF4y2Ba4gydF4y2Ba作为慢性阻塞性肺病细菌定植的危险因素。我们在这项研究中没有发现这些关系，尽管在被细菌定植的患者中发现了与气道阻塞有关的趋势gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba．我们的患者都有相对严重的慢性阻塞性肺病和平均(SD) FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba的38.7(15.2)%的人做出了预测，这使得发现气道阻塞程度和细菌定植之间显著相关性的机会最小化。事实上，这也可以解释与其他研究相比，在我们的队列患者中观察到的相对较高的细菌定植率(51.7%)。同样，在29名被研究的患者中，只有三分之一的人是吸烟者，这可能解释了为什么这个参数与细菌定植无关。gydF4y2Ba

    细菌定植调节加重频率的机制尚不清楚。在本研究中，没有调查急性加重的病因。我们之前已经表明，在我们的COPD患者队列中，有相当大比例的加重与病毒病因有关，最常见的是人类鼻病毒感染。gydF4y2Ba27日,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba通常认为可能是由定植的有机体引起的细菌感染是超增加的，这提示了通常的临床决定，即使用抗生素治疗病情加重。有证据表明，病毒感染可以促进细菌的粘附和传播，包括gydF4y2Ba年代肺炎gydF4y2Ba和gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba在正常受试者的呼吸道中，gydF4y2Ba29日,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba病毒和细菌之间的相互作用发生在慢性支气管炎患者身上。gydF4y2Ba31gydF4y2Ba人类鼻病毒通过ICAM-1附着在气道上皮细胞上，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba和gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba经培养的人支气管上皮细胞证实，内毒素可刺激ICAM-1的表达。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba因此，下气道细菌定植可能调节慢性阻塞性肺病患者对病毒感染的反应。gydF4y2Ba

    我们先前的研究表明，慢性阻塞性肺病频繁加重的患者症状评分更差，导致健康相关生活质量受损。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba定植患者在稳定状态下倾向于报告更多的基线呼吸困难，因此这是第一个表明慢性阻塞性肺病症状与细菌定植之间存在联系的研究。细菌产物及其引起的气道慢性炎症反应会引起上皮细胞损伤gydF4y2Ba34岁,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba在小气道中，可能导致慢性阻塞性肺疾病所见的呼吸性细支气管炎和进行性气道阻塞。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba

    患者用gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba在稳定状态下，加重期间报告更多的痰脓和总症状。这与发现的慢性阻塞性肺疾病加重患者的痰液中IL-8、中性粒细胞弹性蛋白酶和TNF-α水平较高的结果一致，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba与更大的功能损伤有关。gydF4y2Ba38gydF4y2BaStockleygydF4y2Ba等gydF4y2Ba39gydF4y2Ba已证明痰脓毒与病情加重时检测到的细菌病原体有关。因此，基线定殖的患者很可能是gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba更容易出现细菌恶化。内源性再感染gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba菌株已显示在慢性阻塞性肺病患者的恶化。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba患者用gydF4y2BaH流感嗜血杆菌gydF4y2Ba处于稳定状态的患者在病情加重后也需要更长的时间才能恢复峰值流量，这表明下气道细菌定植可能导致COPD患者肺功能下降。gydF4y2Ba

    患者在一个时间点采样，结果数据与研究期间的加重数量和特征有关。虽然我们知道细菌会持续存在于下气道，但也有证据表明细菌定植是一个动态过程，随着时间的推移，细菌表面抗原会发生变化。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba因此，在随访期间，细菌数量和计数可能不是恒定的。然而，与恶化频率的关系被发现与任何病原体的定植，而不是与一个特定的有机体。目前还没有关于慢性阻塞性肺病的根除治疗研究的报道，也不知道一旦定植，下气道是否可以无菌。gydF4y2Ba

    最近的一项研究发现，29%的COPD初级保健诊断患者在高分辨率CT扫描中有支气管扩张的证据。gydF4y2Ba42gydF4y2Ba这一发现的临床相关性，以及细菌定植、未被识别的支气管扩张和COPD加重频率之间可能存在的任何关系，尚不清楚。这项研究的结果表明，这是一个值得进一步研究的领域。gydF4y2Ba

    细菌感染与囊性纤维化和支气管扩张等疾病的发病机制和长期进展有关，尽管其在COPD中的作用现在才得到澄清。这项研究显示了下气道细菌定植和加重频率之间的关系，加重频率是健康相关生活质量的一个主要决定因素。现在需要进行重复采样和分子分型的纵向研究，以更密切地检查细菌定植的动力学和时间过程，并将COPD患者在稳定和加重期间存在的生物体与气道炎症水平和加重频率联系起来。gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    作者感谢Mark Roland博士协助数据收集和采样，以及Angela Whiley进行定量细菌学研究。这项研究得到了圣巴塞洛缪医院联合研究委员会的支持。gydF4y2Ba

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