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抽象的
背景:有限或无支气管扩张剂反应可用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的分类，并可确定所提供的治疗。推荐反应标准的可靠性及其与疾病进展的关系尚未确定。
方法：研究了欧洲呼吸协会（ERS）诊断标准的66188bet官网地址0名患者进行了诊断标准的不可逆转COPD。血液计量参数在沙丁胺醇和二丙醇次之后依次或组合在2个月内完成三次和后三次测量。使用美国胸部社会/金（ATS）和标准进行分类。患者用后支气管扩张剂FEV进行3年1急性加重史3个月，健康状况6个月。
结果：FEV1每种支气管扩张剂显着增加，通常分布的响应。平均支气管扩张剂FEV1在访问之间是可重复的（颅内相关0.93）。FEV的绝对变化1与前支气管扩张剂值无关，但百分比变化与前支气管扩张剂FEV相关1（R.= -0.44;P <0.0001）。使用ATS标准，52.1％的患者在访问之间改变了响应者状态，而使用/标准相比38.2％。吸烟状态，特性和吸入的皮质类固醇与支气管扩张剂反应无关，因为FEV的下降率1，健康状况下降，加剧率。
结论:在中度至重度COPD支气管扩张剂响应性是连续变量。将患者分类为“响应者”和“非响应者”可能是误导性的，并不能预测疾病进展。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 支气管扩张剂可逆性
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前的定义是气流受限，通过1秒内用力呼气量(FEV)测量1），吸入支气管扩张剂后，在吸入的支气管扩张剂后略微或没有改善。1 -3.选择FEV的最大变化1与慢性阻塞性肺病的诊断相一致被证明是困难的，但在临床上可能是重要的。大约10%的慢性阻塞性肺病患者对口服皮质激素的一个疗程表现出短期的肺活量“反应”4.在随后的吸入皮质类固醇治疗期间维持。5.这最有可能发生在那些在FEV的大量（> 400毫升）改善的患者中发生1口腔皮质类固醇后。6.阳性支气管扩张剂反应可以定义不同的自然历史，7，8.虽然欧洲监管机构现在要求包括在治疗试验中的COPD患者符合欧洲呼吸协会（ERS）对不可逆性疾病的定义。188bet官网地址因此，支气管扩张剂测试可以具有临床和监管的重要性。
已经提出了几种标准来定义显着的支气管扩张剂反应。9.每次都试图包含FEV的已知变异1在几天内测量10通过包括阈值来降低机会发现的风险。但是，采用的方法不同。美国胸部社会（ATS）和阻塞性肺病（黄金）的全球倡议都使用当这也超过200毫升的基线的变化> 12％，11，12而ERS建议的变化是预测FEV的9%1．13许多报告简单地引用基线的百分比变化，从12％到20％之间变化。14这些定义的可靠性先前被IPPB研究的数据挑战15在初级保健中，研究患者具有相对温和的疾病和分类的稳定性。9.在不同标准和添加其他支气管扩张剂药物对随后的反应率的影响之间的直接比较尚未报告大量稳定的患者中度至严重COPD。其他因素，如吸烟状态，特性或治疗变化也可能影响反应的可能性。16
为了确定常规支气管扩张剂测试是否是已经分类为具有“可逆性”COPD的个体患者的稳健测量，我们检查了来自isolde的预随机化阶段（阻塞性肺病中吸入类固醇）研究的数据。17我们假设，无论可逆性阈值的选择如何，可逆性患者的数量将受到气道口径自发变化和使用额外试验药物的影响。我们还测试了特应性、吸烟状态或吸入性皮质激素戒断对吸入性支气管扩张剂反应的影响。最后，我们检验了支气管扩张剂反应的大小预测随后FEV下降的速率的假设1在以下3年内，健康状况或恶化率。
方法
患者从18名英国医院中心的门诊诊所招募。所有临床诊断和症状都与非哮喘的COPD兼容，并遇到了ERS和ATS1，2这种疾病的肺活量标准。一切都是40-75岁，是目前或前烟草吸烟者。他们的基线后萨尔酪酚FEV1至少为0.8升，但预测了<85％，所有人都有FEV的比例1强迫肺活量(FVC) <70%。首次随访时排除FEV患者进一步随访1吸入沙丁胺醇后的FEV改善超过预测的10%1．其他排除标准包括使用β肾上腺素能阻滞剂，常规口服皮质类固醇或可能降低5年后寿命的共同病态。鼻和眼科皮质类固醇，茶碱，其他口服支气管扩张剂和任何吸入的支气管扩张剂被允许。所有患者均在该研究之前给了他们的书面知情同意书，该公司被参与机构的当地道德委员会批准。
测量
所有肺部测量测量都是使用相同的轧制密封螺旋（SensorMedics 2130D，BV Warwickshire，UK）进行的。强制呼气式操作以标准化的方式进行13和最好的FEV1接受了50毫升内的FVC录制。基于肺部健康研究中使用的标准，我们开发了一个中心内部和中心间质量控制协议。18这些被修改以接受FVC，在2秒内容积变化<40毫升，如果强迫呼气时间超过12秒，则不需要。对每项肺活量记录进行集中审查，并将符合外部质量控制标准的检测百分比反馈给研究中心，以确保整个研究的数据质量高。患者被要求在就诊前省略短效吸入性支气管扩张剂4小时，省略长效口服和吸入性支气管扩张剂12小时。如果患者在就诊前4周出现呼吸道感染或COPD加重，需要治疗，则将重新安排，以提供有效的肺活量检测。
使用迷你吸烟铃（Bedfont Technology Instruments Ltd，Kent，UK），使用20秒呼吸后测量的呼出呼吸一氧化碳（CO）评估吸烟状态。通过硫氰酸盐测定在所有患者中，在声称不吸烟但具有> 8ppm的过期CO水平的患者中，通过硫氰酸盐测定测量尿氨氨酰胺。自宣布的非吸烟者被归类为吸烟者，如果它们的尿cotinine浓度> 40mg / ml，过期的CO> 10 ppm或者缺失尿喹啉含量，但已过期的CO> 10 ppm超过两次访问。
通过皮肤刺测试对四种常见过敏原客观地评估了特应性状态（aspergillus fumigatus那Dermatophagoides Pteronyssinus.，猫皮，混合草花粉）与正负对照。如果它们与直径超过3毫米的大于其中一个过敏原，则认为个体是特应的。在首次出席时进行了对特性的测试。
研究方案
患者在随机治疗前以4周为间隔参加3次治疗。在第一次(V0)中，他们进行肺活量测试，然后通过大体积间隔剂(Volumatic)接受400 μg沙丁胺醇，30分钟后重复肺活量测试。异丙托溴铵80 μg，隔空注射，30分钟后重复肺活量测定。在第二次就诊(V1)时，药物顺序颠倒，而在第三次就诊(V2)时，立即吸入沙丁胺醇，然后在30分钟时进行异丙托品和肺活量测试。V2后，患者随机接受500 μg氟替卡松，每天两次，通过间隔剂或相同的安慰剂。他们参加了3个月的重复肺活量测试，如V2所述，直到3年随访完成或退出研究。
数据分析和统计方法
支气管扩张后的肌气值的变化表示为：（a）绝对变化（ml）;（b）基线的百分比变化;（c）百分比预测正常值的变化。正常群体的肺活量值使用ECCS公式。13
学生T.测试用于测试与基线的差异和访问之间的平均值的差异。FEV1用类内相关系数测量重复性。使用回归系数估计支气管扩张剂前值和支气管扩张剂反应之间的关系。19使用协方差分析调查了与吸烟状态，性别和特性的互动。FEV的下降率1使用Suppbo数据集得出，并表示为Bronchodilator Fev的变化1（ml）每年。使用随机系数混合效果模型进行分析这些数据，如击败所描述的等．17类似地，收集和分析了与时间和加速率的健康状况变化的数据，如培训详细描述等．17所有测试都是双面，其意义程度为5％。除非另有说明，否则数据表示为平均值（SE）。
结果
学习人口
在满足入组标准的990名患者中，751名完成了2个月的入组并进行了随机分组，其中375名接受了安慰剂。在随机分组的人群中，54%的人在研究前曾使用常规吸入性皮质激素。660名患者的全部三种支气管扩张剂评估的完整数据可用。其余91例患者的数据丢失主要是由于呼吸道感染导致评估延迟;这些患者在基线特征或既往治疗方面与本文报道的患者没有显著差异。根据在V0时进行的测量，研究人群的详细信息见表1。
反应支气管扩张剂药物
FEV1吸入沙丁胺醇后，V0时肺活量(平均肺活量变化)显著增加1128（4）mL，FVC 286（12）mL的平均变化）。在IPratropium（图1）之后发生了两种变量的进一步显着增加（图1）。前支气管扩张剂FEV1在V1低于V0（P <0.0001），并增加FEV1在IPrattropium（在V1时的第一种药物）之后大于首先在V0处给出Salbutamol时。FEV的变化1当在V0中加入西普拉氨酰胺醇时，在V0的63（4）mL中，当在V1时向IPratropium中加入Salbutamol时的变化为39（4）mL（差24mL，P <0.0001）。平均支气管扩张剂FEV没有显着差异1在V1和V2之间或在任何访问中的平均支气管扩张剂反应之间。预支气管扩张剂FEV的腹积相关系数1是0.91和后支气管扩张剂FEV1三次访问是0.93。
平均值（se）fev1在Salbutamol，Ipratropium和三次按月间隔三次组合之前和之后。注意近核胆管术中的访问和缺乏变化之间的支气管扩张剂值的差异1在访问1和2时组合。
FEV的变化分布1(图2)。在绘制沙丁胺醇和异丙托溴铵后的数据时(图3A)，分布变得更加明显正态分布。FEV的绝对变化也有类似的规律1使用基线的百分比，尽管后一组对明显的响应性倾斜（图3B和C）。
单独的Salbutamol后，在访问0衍生的数据中衍生的支气管扩张剂反应的直方图。
与图2相同的数据，但在Salbutamol和iPratropium之后，表达为（a）预测的fev的百分比1，（b）FEV的绝对变化1，（c）基线的百分比变化。
基线FEV的影响1归类为响应的可能性
支气管扩张剂前FEV之间的关系1以不同方式表达的支气管扩张剂响应的大小如图4所示，使用来自V2的数据。FEV的变化1，无论是绝对值还是预测的百分比，都由前支气管扩张剂FEV失败1当以绝对单位测量时。当数据表示为基线的百分比变化时，与前支气管扩张器FEV有明确的曲线关系1，使用功率函数最佳描述（R.= 0.17，P <0.0001）。这种关系持续存在（R.= 0.44，P <0.0001）即使患者的FEV1排除不到200毫升的更改（图4C）。
支气管扩张剂反应与支气管扩张剂前FEV的关系1在访问2。(A) FEV的绝对变化1与初始FEV无关1．(B)基线FEV的变化百分比1与初始FEV有关1曲线时的时尚即使包括ATS绝对体积标准（c）。
回应的再现性
患者响应者分类的可靠性在图5中示出了使用后支气管扩张剂药物获得的数据。使用ATS分类，只有103/275（37％）最初被归类为可逆的人仍然如此随后的访问，而213/385（55％）被归类为不可逆转的人则表现出同样不一致的结果。初级分类的可比图是32/149（21％）最初分类为可逆和375/511（73％），如不可逆转。总体而言，52％的患者归类于ATS标准和253/660（38％）使用ERS标准进行分类，如果在不同的场合测试，则会重新分类。在预先收缩液的变化之间存在显着的关联（P <0.0001）1访问与响应分类的变化 - 即，预先核致胆管FEV增加1与不可逆的重新分类有关，相反，与支气管扩张剂前FEV下降有关1访问之间导致重新分类是可逆的。患者鉴定为ATS和ERS分类一致可逆的患者在表2中进行了比较2.这些群体在吸烟者和特应学科的数量之间没有显着差异。
响应者分类的变化和相应的子组意味着fev1在每次访问后，支气管扩张剂使用（a）美国胸部学会和（b）欧洲呼吸协会标准。188bet官网地址圈子中的数字是指在该访问中作为积极响应者的总分类，并且正方形的人是同一时期的非响应者。请注意，尽管单独归类为含沙丁胺醇，但在第一次访问的药物后，一些患者在第一次访问后，一些患者展示了“反应”。
使用在支气管扩张器之后在V2之后获得的数据，FEV的绝对变化1与吸烟状况或土木无关。对支气管扩张剂的反应程度没有性别差异。在本研究中，53％的人群吸入皮质类固醇在筛查时被吸入，但FEV的变化没有差异1在这些患者之间的v2和以前没有接受吸入皮质类固醇的人。
支气管扩张剂反应可作为后续疾病进展的预测因子
FEV的平均下降率1安慰剂治疗的患者每年53毫升。我们发现FEV中的绝对或百分比之间没有关系1支气管扩张剂和后续的FEV下降率1在我们为基线后支气管扩张器数据控制的模型中。健康状况下降的平均速度与基线支气管扩张剂反应无关（P = 0.4）。支气管扩张剂反应被中位值（170毫升）分为响应者和非响应者。两组之间的健康状况下降并没有显着差异（响应者2.8单位/年;非响应者3.4单位/年; P = 0.3）。两组之间的加剧率没有显着差异（响应者1.5恶化/年;非响应者1.5恶化/年; P = 0.6）。
讨论
现在使用临床历史的组合和气流限制的客观证据定义COPD。本研究中的数据表明，这些标准识别患者加速率加速FEV1．然而，与可逆性有限的慢性哮喘的区别仍然很困难，大多数治疗指南使用支气管扩张剂药物的肺活量反应来帮助诊断，在某些情况下，对治疗决定提出建议。12以前的研究已经检验了支气管扩张剂测试在较轻疾病中区分哮喘和COPD的能力，并没有发现两者在肺活量学上的明显区别。9，20.这并未阻止这些标准在评估更严重的COPD或选择患者中被广泛推荐，以便包含在治疗试验中。17，21在本研究中，我们检查了根据一套标准定义为“不可逆”疾病的中至重度COPD患者的支气管扩张剂反应的可靠性，并将其与临床相关结果联系起来。我们的数据表明，目前对支气管扩张剂可逆性的定义在已建立的COPD中有显著的局限性，并可能具有误导性。
就像在euroscope试验中一样，22我们选择了预测的FEV的<10％变化的患者1在吸入β激动剂后。通过该标准进行截留的支气管扩张剂响应的分布，但一旦加入第二支气管扩张剂药物，就返回正常。在这些患者中，我们无法识别更多敏感患者的单独群体，但数据被表达。
使用第二种药物，无论是普罗丙醛或沙丁胺醇，增加平均值1并改变了被归类为可逆的患者的数量。本集团的意思是FEV的变化1尽管在使用支气管扩张剂前FEV显著下降，但每一种药物之间的访问是可重复的1这可能与吸入皮质类固醇的撤离和对平均值的回归有关。23后支气管扩张剂FEV1在访问之间的价值是高度相关的，支持使用该测量作为疾病演化的纵向研究中的主要结果。
美国和欧洲的定义都没有可接受可重复的。由于他们在另一个场合参加了超过ATS / Gold定义的患者最初被归类为可逆的一半患者将被重新分类。同样，欧洲标准归类的38％的人随着时间的推移，随着时间的推移，仍然随着时间的推移而改变了他们明显的响应状态。
ATS和Gold定义的另一个问题，但不是基于预测变化的绝对或百分比的那些问题，这是它们对基线FEV的依赖1即使当初始绝对值为200mL时被认为是该测量的阈值（图4C）。这可能表明即使FEV的绝对增加，也存在相当程度的可逆性1与不那么严重的疾病相似。FEV的绝对变化1我们在肺部健康研究中发现了类似的情况18
我们的数据因性行为，当前吸烟状态，特应性状态或吸入皮质类固醇的前使用而不受差异。在表现出最“一致”的阳性反应的患者中，吸烟状态和特性都没有过度代表，这表明COPD中肺功能的改善与哮喘或排烟表型不相对应。以前用吸入的皮质类固醇治疗的患者在其支气管扩张剂的反应中没有不同的患者，从那些不如此治疗的反应。对分类的白天变异的最可能解释是花支气管音调的小波动的影响，如前支气管胆管FEV之间的反向关系所示1以及响应者分类的变化的机会。其他COPD群体中已经注意到气道口径中的类似波动，并与气道平滑肌中的胆碱能量的程度有关。6，24
我们的模型FEV的下降率1对后支气管扩张剂FEV进行控制1在运行期间获得的值。我们发现了FEV变化之间的关系没有证据1然而，在支气管扩张剂后表达，肺功能下降率。我们将我们的分析局限于安慰剂治疗的患者排除吸入皮质类固醇的任何混淆效果。我们的数据与从更混合的人群中获得的数据形成对比，其中仅部分分析FEV1下降可用。7.它强调在更严重和结构上确定的气流限制的患者中使用像支气管扩张剂“反应”这样的措施的难度。我们的结果是与长期丹麦人口研究保持一致，COPD死亡率与预先支气管扩张剂FEV有关1和fev的变化1在学习条目中，当在支气管扩张剂值方面表达关系时，后一变量不再重要。25鉴于这种测量方法的局限性，未能预测健康状况或恶化频率的未来变化并不令人惊讶。
为了后勤原因，我们不能包括一个接受安慰剂吸入的团体，但感受到了FEV的再现性1这项评估已经足够频繁地报告，以使这不必要。10，13支气管扩张剂药物的剂量可能没有最大26，27或最佳时间，但这些微小的差异不太可能系统地影响我们的结果。该研究特别强调了根据COPD患者对一剂支气管扩张剂的反应(一种常见的临床情况)对其进行分类的有效性。这是一种连续分布的反应，易受药物使用数量和试验天数的影响，这一结论表明，即使在这一组患者中，以这种方式识别反应状态也没有什么实用价值。我们不能确定这是否适用于那些有更明显支气管扩张剂反应的患者，但反应分布尾部的可变性表明，这在这些病例中可能也是正确的。
在支气管音仪音调的日常变化以及所采用的定义的任意性质时，我们的数据并不令人惊讶。不幸的是，许多临床医生仍然依靠这些反应来决定患者是否有普遍存在的患者以及他们应该接受的治疗，而欧洲和北美的监管机构对临床治疗试验中包含可逆性数据的监管机构对此。本研究的一个主要目的是提醒他们和监管机构对目前使用的任何分类的重大限制。分类中的这种变异有助于解释支气管扩张剂反应性的不可靠性作为治疗后改善的预测因素。28，29如果要在COPD中呈现支气管扩张剂响应数据，则FEV的绝对变化1应该报告，而不提出关于其诊断意义的假设。
致谢
如果没有大量在附录中向参考18中列出的大量人员的持续努力，这项研究将无法实现。特别提及John Locksford博士在数据评估的早期阶段和MS的早期阶段。Lisa将为她对这些数据的统计分析的显着贡献。
参考文献
脚注
这项研究得到了GlaxoSmithkline PLC的研究资助。
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