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文摘
背景吸入糖皮质激素对哮喘患者有益,但他们的作用在治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者稳定仍是有争议的。进行一项研究以确定是否吸入型皮质类固醇激素的功能效益的病人并没有显示出改进的试验口服糖皮质激素。
方法在第一阶段稳定的慢性阻塞性肺病患者两周课程强的松口服安慰剂之后两周的40毫克每天在一个盲目的方式区分反应者和无口服糖皮质激素。在二期双盲、随机、平行组试验每天吸入布地奈德1600μg和安慰剂进行了79年无口服糖皮质激素。主要结果测量指标是在一秒用力呼气量(FEV1),运动能力和二级结果措施,努力呼吸困难,生活质量,呼气流速峰值,呼吸道症状。
结果随机分配的39个受试者吸入糖皮质激素和40安慰剂。在没有区别FEV的变化1从基线治疗和安慰剂组之间;平均差-12毫升(95% CI -88年至63年)在三个月和4毫升(95% CI -95年至87年)在6个月。患者的比例高出15%或更大的改善没有在那些接受吸入皮质激素比安慰剂组在任何的跟进。二次结果的变化也不例外。
结论Inhaledcorticosteroids,即使在高剂量,没有生理功能在这些先进的COPD患者受益。
- 吸入糖皮质激素
- 慢性阻塞性肺疾病
- 药物治疗
来自Altmetric.com的统计
糖皮质激素的治疗模式,构成了临床治疗的困境稳定的慢性阻塞性肺病(COPD)。建议口服糖皮质激素在慢性阻塞性肺病患者接受常规支气管扩张剂治疗时仍有症状。在最近的一项荟萃分析1据估计,稳定的慢性阻塞性肺病患者的比例受益于口服糖皮质激素仅为10%(95%可信区间2 - 18)超过服用安慰剂的患者相似。因此,将受益于口服糖皮质激素的患者的比例似乎是温和,以及潜在的副作用,定期代表一个大问题。
吸入型皮质类固醇激素,大幅减少,那么严重系统性副作用,获得广泛接受治疗呼吸道疾病患者的潜在疾病的过程。在COPD患者的一些研究已经显示选定重要应对口服糖皮质激素,2,3病人和效应的大小的比例一直在接受吸入皮质激素的患者比那些接受口服糖皮质激素。在其他的研究4 -未选定的患者中进行的反应口服糖皮质激素,结果众说纷纭对吸入激素的生理或功能功效。一些研究包括哮喘患者10以下临床慢性阻塞性肺病患者。11虽然研究结果选择临床COPD患者是有效的和可能的重要性在探索疾病的发病机理,临床相关性较不确定,因为大多数与中度COPD患者来就医,先进的疾病。没有对照研究进行了使用高剂量吸入激素生理和功能效益评估的大群不显著提高患者口服糖皮质激素。
我们报告一个双盲,随机,安慰剂对照试验在慢性阻塞性肺病患者稳定,与常规支气管扩张剂和仍有症状而接受治疗期间没有显示显著改善口服皮质类固醇的试验,以确定是否在一秒用力呼气量(FEV1)可以改善高剂量吸入糖皮质激素定期至少六个月。次要结果包括运动能力、呼吸困难和锻炼,生活质量,呼气流速峰值(病人),和通常的呼吸道症状。
方法
这项研究是在肺部进行大学附属医院的门诊。研究机构伦理委员会批准的协议,所有参与者签署书面知情同意。
这项研究是在两个阶段进行。第一阶段的研究旨在区分COPD患者没有改善口服皮质类固醇和那些改善治疗。第二阶段评估在慢性阻塞性肺病患者吸入糖皮质激素的疗效与口服类固醇在阶段我没有改善。
第一阶段:确定无口服糖皮质激素
选择标准
才有资格研究病人必须符合下列条件:(1)年龄40岁以上;(2)吸烟者或烟;(3)无过敏性哮喘史在儿童或成年;(4)无呼吸道症状的恶化在两个月前研究;(5)pre-bronchodilator FEV1不到65%的预测12和FEV1/用力肺活量(FVC)小于0.65;(6)post-bronchodilator FEV1不到80%;(7)定期与至少一个支气管扩张剂治疗;(8)不吸入糖皮质激素在前一个月或口服糖皮质激素在前两个月;(9)没有任何其他活跃的肺部疾病;(10)缺乏糖尿病、活动性消化性溃疡疾病,不受控制的高血压,或充血性心力衰竭;慢性阻塞性肺病和(11)以外的没有疾病可能会干扰的生活质量。
口服糖皮质激素治疗
所有患者进行评估以单盲方式与两周课程强的松口服安慰剂之后两个星期的每天40毫克。强的松随后锥形和完全停止在第三周。口服糖皮质激素反应定义pre-bronchodilator FEV的变化1每一次访问太阳系时,都来衡量。病人FEV的人1没有提高了至少15%和200毫升与基线或安慰剂相比值后两周的口服强的松被定义为口服皮质类固醇无。
第二阶段:吸入皮质类固醇或安慰剂治疗
研究设计和治疗
在那些没有改善COPD患者口服糖皮质激素双盲,随机,平行组试验的高剂量吸入布地奈德和安慰剂进行了。病人被随机分配接受布地奈德从Turbohaler或安慰剂,两个吸入400μg每天两次为6个月。虽然最初治疗期是12个月,没有足够多的患者能够保持长时间的试验,因此不足以检测显著治疗差异在12个月。随机的数据块进行了四个病人,以确保类似的数字在每个治疗组的患者。识别个体的治疗任务才可能在紧急情况下打破密封信封中由调查员。信封必须保持与用例记录表单和返回完整的研究。患者吸入器和药物的使用要求和适当的技术强化在每个访问。幸福的所有药物的病人被允许除了除了布地奈德吸入型皮质类固醇激素。在治疗失败的情况下,救援药物与β2受体激动剂或全身性类固醇是可用的。患者所需恶化他们的疾病和全身性类固醇被允许继续尝试和他们定期访问时间表后恢复他们的病情已经稳定。眼科、耳和/或皮肤皮质类固醇制剂被允许。齐心协力,把所有并发药物尽可能恒定在研究过程中,这些患者日记中记录的。
评估和跟进
下面开始之前进行了基线测量的研究:(1)相关的病史;(2)验证法国版本的at - dld - 78问卷13;(3)体检;(4)胸部x线摄影;(5)预处理和post-bronchodilator FEV1和FVC;(6)6分钟步行试验14,15与呼吸困难的程度估计在努力评估视觉模拟量表(血管);(7)的生活质量调查问卷16;(8)完成血液计数;(9)血清茶碱水平;(10)血浆皮质醇水平。跟进拜访是一,三,六个月。预处理和post-bronchodilator FEV1和FVC, pre-bronchodilator六分钟步行试验,与锻炼,呼吸困难和生活质量问卷由每个访问相同的研究助理。早上和晚上病人症状评分(呼吸困难和咳嗽)每天在日记记录了三个月,然后每周。病人可以随时退出研究在调查员的自由裁量权或自己的请求。病人撤离被归类为研究由于不遵守协议,肺部问题,严重不良事件,或者拒绝进一步的参与。撤军的原因是指定研究终止形式提供。
肺活量的测试
肺活量的测试是在所有的病人进行每一次访问太阳系时根据ATS的指导方针17校准滚动密封肺活量计。FEV1和FVC测量20 - 40分钟后四单地吸入250μg硫酸特布他林管理通过一个750毫升间隔装置(Nebuhaler)。至少三个可再生的值(即测量收入差距不到5%)获得和使用的最高价值分析。正在努力进行这些测试在一天的同一时间在每个访问。只要有可能吸入支气管扩张剂之前没有采取六个小时肺活量的测试但茶碱可以定期维护。
六分钟步行试验和运动后呼吸困难
一个标准化的6分钟步行试验15其次是呼吸困难的评估在所有患者进行在每个访问。病人被要求从端到端走超过30米的一个封闭走廊,覆盖尽可能多地在规定时间。书面指示之前给病人测试。考官慢慢地走在病人仅供测试的持续时间和说话,鼓励病人在预先确定的时间。当满六分钟已经过去病人停了下来,距离完成添加。此外,病人被要求表明他们的呼吸困难的行走测试后立即使用10厘米视觉模拟量表由“极其气短”条款(0)和“没有气短”(10)。
生活质量问卷
慢性呼吸道问卷(CRQ)16在每个访问被管理的所有病人。此问卷由20个项目聚合为四个维度:呼吸困难、疲劳、情感功能,掌握或控制一个人的疾病的一种感觉。呼吸困难是衡量要求对象指定五个重要和频繁的日常活动中他们经历气短。呼吸困难有经验做五个活动的强度测量连续使用7点李克特量表(极短的呼吸;很短的呼吸;有点呼吸急促;温和的气短;有些气短;有点气短,呼吸急促)。相同的五个活动,确定管理问卷,用于所有后续政府。
家评估
患者提供每天的日记和mini-Wright高峰流量计来测量病人。最高的三个值在早上和晚上12小时后药物治疗之前被记录在日记中。同样,症状的严重程度被记录了十二小时时间。症状被认为是在确定每日症状得分是呼吸急促,胸口不舒服,咳嗽。得分从0到3(0 =没有症状;1 =意识的症状和/或体征容易容忍;2 =一些不适或症状与日常生活活动造成干扰;3 =失能症状或无法工作或开展正常活动)。记录频率是每天检查期间第一13周的治疗,此后一周一次,直到研究结束的。
统计分析
据估计,80名患者提供完整的数据将被要求给80%的研究力量来检测FEV的平均差1两组之间的200毫升,假设的意义将被宣布在双面5%的水平。功率计算固有的假设来检测200毫升的区别是基于被认为是最小的显著差异,星期星期FEV的变化1⩾20%。18主要终点(FEV的变化1)首次评估群体内部从基线和治疗组之间。患者的比例FEV 15%或更大的改善1确定每一次访问太阳系时,在每组和比较。同样,次要终点评估群体内部之间的基线和治疗组。日记数据变量,病人治疗和症状前13周均值从过去14天之前每一次访问都用于分析。此后,自稳态假设,所有变量的平均值的日记数据访问前使用。所有的分析在意向性治疗基础上,这意味着所有患者随机治疗纳入分析,无论违反协议,包括那些不得不撤回到撤军。魏克森讯号等级测试最初是用于测试的意义变化从基线到组内治疗,而Wilcoxon等级测试用来测试之间的差异和布地奈德和安慰剂治疗。所有测试的意义正反替代品被认为是。我们目前的参数测试及其95%置信区间更自我解释性自参数测试(t测试)时,非参数检验取得了类似的结果。数据分析与SAS 6.0版。19
结果
研究的患者
一百四十名慢性阻塞性肺病患者完成了第一阶段的研究。其中,19(13.5%)被定义为口服类固醇反应者和121(86.5%)口服类固醇无。七十九名患者没有表现出显著的响应口服皮质类固醇(第一阶段)参加了随机试验(二期),39吸入激素组在安慰剂组和40。口服类固醇组的人员平均FEV的改善1口服皮质类固醇治疗后38%和376毫升。在口服类固醇无FEV的集团1基本上是两组口服皮质类固醇治疗后不变。年龄,pre-bronchodilator FEV1,每天病人变异、嗜酸性粒细胞计数和特异反应性是相似的,如表所示1。FEV1响应与支气管扩张剂治疗高组口服类固醇反应者在基线,但是也不例外当重复一个盲目的两个星期后口服安慰剂。
人口统计学、临床和肺功能特点的无口服类固醇如表所示2。病人在两个治疗组(吸入皮质类固醇与安慰剂)相似,除了有更多的妇女和安慰剂组的吸烟者比布地奈德组。FEV1在两组口服皮质类固醇治疗后不变。
取款
受试者的数量完成学习和撤军的原因患者根据治疗组如表所示3。7个患者退出研究后三个月后,13日退出了六个月。没有组织之间的差异观察撤军的原因,如呼吸道条件恶化、不符合,或伴随的发病率。七个病人,一个在布地奈德组和安慰剂组六,退出了呼吸问题但不相关的原因不愿意持续的例子,研究的持续时间,不便在冬季的旅行。
吸入型皮质类固醇激素反应
FEV的变化1如表所示4两组之间的区别,但并没有在三到六个月。患者的比例FEV提高15%以上1没有布地奈德组高于安慰剂组在任何访问。二次结果的比较(运动能力、运动后呼吸困难和生活质量)如表所示5;他们被发现不治疗组之间的差异。日记数据变量,症状评分(呼吸、胸部、咳嗽,症状)之和与布地奈德并没有产生一个与安慰剂比较,显著改善。早上病人从基线增加更多布地奈德组比安慰剂组,但这是只有四个星期的治疗后,观察不同的是一个月的治疗后不再明显。
两个治疗耐受性良好;布地奈德组中59%的患者至少有一个不良事件报道,,安慰剂组为70%。不良事件的报道,26%的布地奈德组和安慰剂组中有38%被分类为呼吸道。两个最常见的不良事件是流感样疾病和呼吸道感染。一个恶化导致的慢性阻塞性肺病病人安慰剂组停止参与这项研究。四个病人安慰剂组和两个布地奈德组要求使用口服类固醇对慢性阻塞性肺病加重病人的。
讨论
我们的研究结果表明,高剂量吸入激素治疗一段至少6个月未能改善稳定但先进的COPD患者肺功能在大多数已经在支气管扩张剂治疗没有改善口服强的松。评估的结果包括了日常症状,运动能力和生活质量会得出相同的结论。
我们共同努力在设计本试验选择COPD患者,而不是哮喘。选择标准选择最好,这样结果可能适用于中度到重度患者疾病,患者最常出现在临床实践。不包括哮喘病人是很重要的,因为这些病人应对吸入型皮质类固醇激素。荷兰最近的一项研究10在相对年轻的呼吸道梗阻患者,包括哮喘和慢性阻塞性肺病,已经清楚地显示,吸入糖皮质激素的反应很大程度上局限于哮喘组。另一项研究表明吸入型皮质类固醇激素的积极回应11选择年轻临床慢性阻塞性肺病患者。在这些研究中患者选择并没有因此代表COPD患者来就医,因为气流梗阻症状。
治疗组对人口特征相似,吸烟史、药物在入口和肺部疾病的严重性。以外的治疗干预措施的研究被平均分配在两个治疗组。重要co-interventions使用支气管扩张剂。不同的使用支气管扩张剂co-therapies相似的两组条目。是努力确保在每个治疗组在研究支气管扩张剂被像往常一样,妥善管理,保留之前每一次访问。确保测量结果类似的治疗组,患者和研究者对研究治疗也不清楚。
没有治疗效果的情况下不太可能由于剂量不足,时间不足,不足或药物输送。没有明确的指导方针有关最小有效剂量。然而,在这项研究中使用的剂量是在临床实践中使用的标准剂量哮喘和慢性阻塞性肺病患者。至少6个月的时间是最容易确定吸入型皮质类固醇激素的影响生理和功能参数。效应是明显的在两周内哮喘和大部分的观察3 - 6个月内改善肺功能。这项研究目的不是在年度评估吸入型皮质类固醇激素的影响肺功能下降。这个问题目前正在调查在欧洲和美国。吸入技术不足反应可能是一个贫穷的另一个原因。我们故意服用高剂量吸入激素,以确保足够的吸入和我们检查并纠正吸入技术在每个访问。
可怜的坚持研究药物似乎没有问题,但只是自我报告每日日记。提取率不出乎意料地高试验在老年晚期慢性阻塞性肺病患者。此外,最常见的原因撤军似乎并未与治疗反应相关。
患者的数量足以使一个不太可能的机会解释观察到的结果。在3和6个月审判80%和77%检测估计FEV统计力量1改善COPD患者200毫升的平均基线FEV (SD)10.95 (0.32)l 5%水平的意义。
该研究试图评估不仅对身体有益,但也吸入型皮质类固醇激素的功能效益,运动能力,努力呼吸困难,生活的质量。步行测试数据有限的适当数量的练习走每一次访问太阳系时,都没有进行。没有数据的程度之前练习走路时需要测试在这个距离分开。同样,结束锻炼呼吸困难很难解释没有有关它开始呼吸困难。在慢性肺病治疗需要衡量的影响测定病人的感觉。在目前的研究治疗对生活质量影响的大小通常是重要的20.,21但是,置信区间包含零假设的意思,相当于不尊重零假设。
我们的研究结果可能不是意外,鉴于存在严重的固定的气流阻塞。然而,这样的中度至重度COPD患者正在接受越来越多的吸入型皮质类固醇激素。22
总之,这项研究旨在改进文档而不是严重COPD患者肺功能的下降对口服类固醇的短期课程。吸入型皮质类固醇激素目前证据表明,即使在“高”剂量,对这些患者生理或功能没有好处。因此似乎没有理由他们在这类病人中使用。
确认
我们感谢莫妮卡Krusky为她做研究助理,尚塔尔Guimont统计分析,席琳华菱和西尔维Ouimet秘书协助,和皮埃尔·恩斯特帮忙修改的手稿。他们的贡献。
引用
脚注
本研究从阿斯特拉制药公司提供资助,加拿大。琼Bourbeau支持由Chercheur-Boursier Clinicien奖从喜欢杜矫揉造作的魁北克en桑特(FRSQ)。