条文本
PDF
摘要
人们越来越认识到气道循环在气道疾病中起着重要作用，无论是通过血流的变化还是通过微血管渗漏。关于支气管血流及其调节的解剖学和生理学的大部分信息必须来自动物研究。然而，最近通过发展非侵入性方法和使用血浆标记物量化微血管渗漏，在了解人类气道疾病中的气道血流量方面取得了重要进展。这些研究表明哮喘患者的支气管血流量增加，而慢性阻塞性肺疾病患者的支气管血流量没有增加，证实了之前的病理调查。支气管血流的变化可能部分反映了新血管的生成，这一过程被称为“血管生成”，是由气道炎症引起的。血管生成和由此产生的血浆泄漏影响气道生理、药物清除及其生物利用度。本文综述了正常肺和病变肺中支气管血流的解剖、生理和调节，并分析了目前药物治疗的效果，并讨论了新的抗血管生成药物的潜在应用。支气管血流无创评估技术的发展和血管新生的研究为研究气道在体生理提供了工具;这些进展将有助于更好地了解炎症性气道疾病，以及这些发现对管理的影响。
数据来自Altmetric.com
支气管循环的解剖学
肺循环是一个高容低阻的血管网络，它容纳了身体的整个静脉回流，而支气管循环是一个高阻低容循环，它只接收正常受试者总心输出量的1-2%。1
支气管动脉
支气管循环是体循环的一部分。正常情况下有两条主要的支气管动脉，其中至少一条来自主动脉，另一条来自肋间动脉，极少数情况下，来自乳腺内部和冠状动脉。支气管动脉在支气管门与主支气管汇合，在支气管门分为两到三条分支，蜿蜒环绕支气管壁。这些动脉分裂成更小的血管，这些血管互相吻合，形成支气管周围动脉支气管丛(图1)。它们还产生小动脉，穿透肌肉层到达支气管粘膜，在那里形成粘膜下神经丛。支气管动脉也供应肺胸膜。
支气管循环示意图，图示粘膜外丛和粘膜下丛。转载已得到Deffebach的许可et al。1
支气管肺的循环
大约三分之二的支气管毛细血管被认为流入吻合口或交通血管，这些血管流入肺静脉，形成所谓的“支气管肺循环”。
支气管静脉
支气管粘膜下小静脉和外小静脉流入支气管静脉，支气管静脉再流入奇静脉和半奇静脉。2然而，肺内支气管循环大多通过支气管肺吻合直接排入肺循环。
支气管循环生理学
支气管血流生理学研究大多是在动物身上进行的;这是一个主要的限制，不幸的是，我们只能假设它们与人类有相似之处。
氧化
与肺循环相反，全身性低氧血症增加了吻合口和支气管总血流量。1
吸入空气温度
在一项动物研究中，吸入冷空气会立即增加支气管血流量。3.然而，人类的数据稀缺且不可靠。
呼气末正压
肺泡压力和肺容积显著影响支气管血流量，气道压力越高血流量越小。1这可能是由于血管的机械压迫。
肺动脉和全身动脉压力
肺动脉压与左心房压、支气管血流量呈反比关系。相反，全身性血压升高与支气管血流量增加有关。1
神经调节
支气管动脉有α-和β-肾上腺素能受体，众所周知，肾上腺素具有α-激动剂作用，像在其他全身血管床中一样减少支气管总流量。4
尽管副交感神经系统对支气管血流的作用存在争议，但有迹象表明，刺激迷走神经可增加支气管总血流。1
动物实验表明，气道神经释放的几种肽，如胆碱能神经的血管活性肠肽、P物质和降钙素基因相关肽等，是有效的支气管血管扩张剂，也可能增加微血管渗漏。5
介质的作用
组胺
组胺可引起肺循环血管收缩和全身血管床血管舒张。6在支气管循环中，吸入组胺会引起通过H介导的血流量增加2受体。7
前列腺素(后卫)
PGF2α已被证明能增加支气管血流量。8环加氧酶抑制剂可减少缺氧引起的支气管血流量增加。9
一氧化氮
佐佐木等结果表明，NG-硝基- l -精氨酸(L-NNA)是NO合成酶的竞争性抑制剂，可减少支气管血流量，抑制乙酰胆碱诱导的血管舒张。10外源性吸入性一氧化氮可引起绵羊支气管血流量的剂量依赖性增加和血管阻力的降低。11
支气管循环的功能
气道营养
支气管循环为气道提供营养。然而，支气管主动脉急性梗阻不会引起缺血改变;这可能是由于逆行血流通过支气管肺吻合口。1
气道内液和局部防御
支气管循环负责上皮内液的形成，上皮内液在局部防御吸入刺激和物质方面发挥作用。有功能的支气管循环是维持正常粘液纤毛运输所必需的。1
小颗粒清除
绵羊支气管动脉灌注中断导致可溶性示踪剂在沉积部位的潴留增加和摄取的衰减99米Tc-DTPA进入支气管循环。12这表明支气管血流对于颗粒的吸收和分布及其清除是必不可少的。
气道温度和空调
气道黏膜对吸入冷空气后气道的冷却做出反应，增加支气管血流量，从而改善热和湿的传递。1这是一种保护粘膜免受“冷摩擦烧伤”的防御机制。当吸入的空气温度升高和干燥时，呼吸系统通过呼出几乎干燥的空气来保存液体，只损失以前用来加湿吸入空气的十分之一的水。
支气管血流量的测量
几种技术已经发展来测量动物支气管血流量的侵入性。支气管血流量最近在人类中进行了非侵入性测量，并被建议作为哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)气道炎症的标志。1314
支气管血流的有创测量
支气管总血流量可以通过分别解剖和分离支气管血管来测量。侵入性较低的方法是染料视频密度测定和使用放射性微球，通过在切除的肺中发现的放射性来估计血流量。1
无创测量血流
Dimethylether方法
肺吸收可溶性惰性气体被用来测量肺血流量作为心输出量的一个指标。同样的原理被应用于测量气道的血流量15利用二甲醚(DME)，一种对血红蛋白具有高亲和力的可溶性气体。这种方法是基于这样的假设:在有毛细血管和血液主动流动的组织中，惰性可溶性气体的吸收是由组织的体积和血液流量决定的。16同样的方法后来被修改并间接地在绵羊身上用微球验证。17
DME法需要多次屏气，然后向呼吸计呼气。二甲醚、氮和氦的浓度用质谱仪在气道开口处测量。18除了最初开发这种方法的实验室外，这种方法还没有在其他实验室中使用过。这在一定程度上可能是由于它的复杂性;一次测量需要8次屏气动作。为了解决这些限制，最初开发该方法的同一组最近简化了该技术，将屏气次数减少到两次。19
乙炔法
乙炔和二甲醚一样，对血红蛋白有很高的亲和力，但爆炸性较小。20.21受试者吸入含有5%乙炔的混合气体，然后向质谱仪呼气。乙炔示踪的曲线下面积(AUC)与支气管血流量成反比，因此不需要多次屏气。
血管活性化合物的作用，如皮质类固醇引起的血管收缩，14肾上腺素22和L-NAME22以及吸入β后的血管舒张2受体激动剂131422一氧化氮(NO)22支持该方法有效测量支气管血流的假设。同样的方法已经由两个小组独立开发出来。
气道疾病中的血管生成
炎症与新血管的生成(血管生成)有关。
VEGF和其他血管生成介质的作用
血管生成已被广泛研究，血管内皮生长因子(VEGF)因其不仅在血管生成中发挥作用，而且在调节血管通透性和肺发育中发挥作用而受到越来越多的关注。VEGF家族通过三种不同的受体发出信号。尽管VEGF-A也与VEGFR-1结合，但VEGFR-2已被证明是其主要作用的原因。23除了作为动脉、静脉和淋巴的血管内皮细胞有丝分裂原外，VEGF还通过诱导抗凋亡蛋白BCL-2和A1的表达来促进内皮细胞的存活。24VEGF还通过诱导内皮细胞开窗调节毛细血管通透性。25
缺氧26白细胞介素(IL)-1α和IL6等细胞因子增加VEGF的表达，而IL10和IL13则下调其表达。因此，以炎症和/或缺氧为特征的肺部疾病，如哮喘和COPD，显示了VEGF的病理水平。
哮喘患者诱导痰中VEGF浓度升高27和BAL液28与气道阻塞呈负相关，与嗜酸性炎症和血管通透性呈正相关。29
VEGF在COPD中的作用尚不清楚。肺气肿患者诱导痰中VEGF浓度降低，慢性支气管炎患者诱导痰中VEGF浓度升高。30.
VEGF与包括血管生成素在内的其他生长因子协同工作。目前已知血管生成素家族中有4个成员，其中血管生成素-1 (Ang-1)引起了人们的广泛关注，它能促进周向生长。31
尽管VEGF被认为是主要的血管生成因子，但其他分子也被研究过，包括成纤维细胞生长因子(FGF)，29血管生成素,29肿瘤坏死因子-α32趋化因子如IL8和eotaxin，所有这些都可能在肺血管生成中发挥作用。
血管生成
“血管生成”一词定义了原始毛细血管床扩展成一个更复杂的网络。33血管生成始于血管舒张，这需要NO。血管通透性随着VEGF的作用而增加，允许血浆蛋白外渗，为迁移的内皮细胞奠定临时支架。与VEGF作用相反，Ang-1抑制血管通透性而不影响血管形态。内皮细胞需要放松内皮细胞间的接触才能从它们的驻地迁移。Ang-2是内皮特异性酪氨酸激酶(Tie-2)信号传导的抑制剂，可能参与分离平滑肌细胞和松弛基质。一旦细胞内接触被松开，VEGF启动内皮网络组织，Ang-1稳定新形成的血管。
气道疾病中的支气管血管
哮喘
哮喘患者的支气管黏膜下层血管数量增多，所占面积比例高于正常人2934-不仅在大气道，而且在中气道和小气道。35这些变化也出现在轻度和中度疾病患者中36在儿童方面(图2)。37使用高倍支气管镜可以直接看到支气管血管，38证实哮喘患者血管数量增加(图3)。
哮喘患儿(A)和(C)，对照组患儿(B)和(D)的支气管活检切片显示哮喘患儿的上皮下血管(A，棕色)和嗜酸性粒细胞(C，红色)数量增加。箭头表示上皮细胞缺失(A和C)，箭头表示网状基底膜增厚(A)。抗cd31单克隆抗体(A和B)和抗eg2单克隆抗体(C和D)免疫染色。原始放大倍率×630。转载经巴巴托授权et al。37
对照受试者、慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者、新诊断为稳定哮喘的未使用类固醇患者(ICS(−))和使用吸入皮质类固醇治疗超过5年的稳定哮喘患者(ICS(+)的气管下段支气管镜图像。与对照组和COPD患者相比，哮喘患者气道血管增加。转载已得到田中的许可et al。38
气道血管重塑和炎症可能是支气管血流量增加的原因39哮喘患者的呼气温度梯度。40支气管血流量的测量可以间接反映气道炎症和血管生成。除了像预期的那样增加哮喘，1439支气管血流量也与呼出NO的浓度相关，14一种有效的血管扩张剂和炎症标志。哮喘患者还表现出热交换和气道温度梯度(Δe°T)增加，这与支气管血流量和呼出的NO有关。NO水平升高可导致血管舒张和支气管血流量增加，呼出NO与Δe°T (图4)。
炎症、支气管血流量和呼气温度之间相互作用的示意图。
慢性阻塞性肺病
早期组织学研究显示COPD患者支气管血管减少。4142最近，一些作者证实，这些患者气道中的血管数量没有明显增加。35支气管镜研究38以及测量支气管血流量13也支持了血管重塑不是COPD气道特征的假设(图3)。然而，至少有两项研究表明支气管血供增加。4344这种差异可能是由于在前两项研究中招募了更严重和老年患者。
与气道血管性增加的研究一致，慢性支气管炎患者诱导痰中VEGF水平升高，前吸烟者COPD中央和外周气道VEGF表达高于正常对照组。45VEGF表达与气流阻塞和炎症因子如IL8和TNFα相关，并被认为是炎症的标志。46
然而，VEGF在COPD发病机制中的作用是双重的;它可能对支气管有害，因为它与阻塞有关，而对肺泡有保护作用，因为低水平的VEGF与肺泡破坏有关。30.47下呼吸道VEGF的减少48可能导致肺气肿的发展。体外和体内研究也支持这一假设，表明VEGF水平降低或VEGF受体的阻断可能在肺气肿的发病机制中发挥作用。49
支气管扩张
Liebow501949年支气管动脉增大，与肺循环吻合增加。类似的模式被描述在结核病中，受影响的区域出现支气管血流量增加和支气管毛细血管扩张和增殖51还有支气管肺吻合。如Rasmussen最初描述的那样，这些瘤可在结核腔内形成小的带蒂动脉瘤，其破裂导致咯血。
气道微血管渗漏
机制
VEGF刺激新血管的形成，增加血管的通透性52会引起粘膜水肿及减少气道直径(图5)。两种内皮特异性酪氨酸激酶(Tie)受体已被描述，Tie-1和Tie-2。53Tie-2在肺中高度表达。Ang-1和Ang-2与Tie-2受体的结合具有相同的亲和力，但它们具有相反的作用。Ang-1降低血管的渗透性31而Ang-2是Ang-1在Tie-2受体上的竞争拮抗剂，增加血管通透性。
气道微血管渗漏示意图。炎性细胞因子、血管内皮生长因子(VEGF)和神经肽引起血管渗漏。血管生成素-1 (Ang-1)和血管生成素-2 (Ang-2)与内皮特异性酪氨酸激酶-2 (Tie-2)受体结合具有相反的作用。白蛋白α的测定2-巨球蛋白和纤维蛋白原在支气管肺泡灌洗液提供估计渗漏。
除了由于血液流动增加而产生的红肿(“红肿”)，组织肿胀(“肿瘤”)也是炎症的主要迹象。在哮喘和COPD中，微血管渗漏和血浆渗出都是气道炎症的迹象，许多介质可能通过放松毛细血管后静脉内皮细胞来产生这种作用，包括炎症介质，如组胺、半胱氨酸-白三烯、缓激肽、血小板激活因子和腺苷以及神经肽如p物质。支气管血管扩张剂通过增加流向泄漏血管的血流量来增加血浆渗出，许多介质既起到血管扩张剂的作用，又引起泄漏。我们对微血管渗漏的大多数知识来自于使用埃文斯蓝染料与血浆蛋白结合的动物研究，但这些方法不适用于人类。54然而，血浆渗出可以通过测定血浆蛋白如白蛋白来测量。α2诱导痰液或BAL液中巨球蛋白和纤维蛋白原的浓度较血浆升高。
测量
通过分析白蛋白和α可测定血-气道腔内屏障的通透性2BAL液和配对血清样本中的-巨球蛋白。55然而，因为上皮内液(ELF)在灌洗过程中可能会出现不同程度的稀释，尿素被测量为稀释的标志。56
血管通透性也通过测量诱导痰与血清白蛋白浓度的比值进行评估。5758
哮喘
在稳定期哮喘患者中，气道内血浆渗出量增加，这与支气管对组胺的高反应性有关。59哮喘患者诱导痰中VEGF、Ang-1、Ang-2水平均高于正常对照组，且Ang-1与气道血管通透性指数呈负相关。Ang-2与气道血管通透性呈正相关。57
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病患者痰中Ang-2水平升高，特别是在感染加重期间。优势支气管炎患者气道中VEGF浓度增加60可增加支气管血管的通透性，促进水肿。这可能解释了VEGF痰液水平与气流阻塞程度的相关性。46
药物的作用
β2肾上腺素能受体受体激动剂
一项安慰剂对照研究显示，血管数量/毫米显著减少2在沙美特罗治疗3个月后的哮喘患者固有层。61这可能是由于血管生成细胞因子水平降低引起的62沙美特罗治疗后的IL8。63
β的长期作用2激动剂对COPD患者支气管血管的影响尚未被研究，但它们对支气管血流的急性影响(Q亚历山大-伍尔兹)是已知的。如温度梯度(Δe°T)，14问亚历山大-伍尔兹在steroid-naïve COPD患者吸入沙丁胺醇(一种已知的支气管血管扩张剂)后，也会增加。39这与哮喘的研究结果不同，吸入沙丁胺醇不会影响Δe°T或Q亚历山大-伍尔兹，14可能是因为哮喘患者的血管已经被炎症介质最大限度地扩张了。发现了一个更低的Q亚历山大-伍尔兹β后增加2与正常受试者相比，COPD患者使用激动剂的结果支持steroid-naïve COPD患者血管反应性变钝的假设。64
除了对支气管血管有影响外，β2肾上腺素能激动剂可减轻组胺引起的血管渗漏，65缓激肽66还有血小板激活因子。67
糖皮质激素
吸入糖皮质激素(ICS)可降低哮喘患者气道壁的血管供应。6869此外，有迹象表明，高剂量的ICS可能通过降低VEGF的表达和血管生成芽来逆转增加的气道血管。70ICS的这种作用可能是由结构细胞和炎症细胞中VEGF的减少介导的。71
在两项横断面研究中，Δe°T和Q亚历山大-伍尔兹皮质类固醇治疗和未经治疗的哮喘患者是否相似14慢性阻塞性肺病,13尽管类固醇可以减少支气管血流量。20.一种假设是，ICS的血管收缩作用可能被β平衡了2agonist-induced血管舒张。
与ICS的慢性治疗效果相反，哮喘患者急性吸入布地奈德会导致Q的暂时性显著降低亚历山大-伍尔兹吸入1小时后恢复到基线水平。1439ICS可以通过上调去甲肾上腺素和血管紧张素II的血管受体来增强其血管收缩作用。72此外，皮质类固醇可能会抑制NO的合成，73从而导致血管收缩。除了这些作用机制外，皮质类固醇也可能通过抑制支气管血管中去甲肾上腺素的摄取而具有非常快速的作用(<5分钟)。74
与哮喘相比，急性吸入布地奈德对降低Q无效亚历山大-伍尔兹慢性阻塞性肺病患者。13COPD患者的支气管循环对吸入沙丁胺醇和布地奈德不敏感，证实了该组患者的血管反应性降低。
血管生成抑制剂
体外研究了几种血管生成抑制剂，其中一些在肺癌中显示出一些有希望的临床结果，但这些化合物尚未在慢性肺部疾病中得到研究。血管生长因子的应用前景广阔。Ang-1已被用于预防或修复糖尿病视网膜病变、急性黄斑变性、缺血/再灌注损伤或炎症等疾病中受损和渗漏的血管。调控血管形成的分子因子的发现可能会提供一些新的药物。
VEGF抑制剂
已经设计了不同的策略来抑制VEGF的功能。在裸鼠体内注射单克隆VEGF抗体可以抑制肿瘤生长和体重达96%，75VEGF重组人源单克隆抗体(贝伐单抗)已被证明可以抑制多种人类癌细胞系的生长。76VEGF系统也可以通过使用单克隆抗体或特定的酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF受体(VEGFR)来靶向。76
tie -血管生成素系统抑制剂
到目前为止还没有发现Tie-1受体的配体，而血管生成素家族是Tie-2受体的天然配体。Ang-1激活Tie-2可能是血管非内皮细胞(包括腹膜细胞和平滑肌细胞)组装的原因。77相反，Ang-2与受体Tie-2结合而不激活它，因此可能拮抗Ang-1的作用。注射Tie-2受体的血管外结构域已被证明可以使小鼠的肿瘤生长减少75%以上。78
治疗意义及未来研究方向
尽管我们对支气管血管的了解——尤其是在哮喘方面——在过去几年中有了显著的提高，但慢性炎症疾病(如COPD、间质性肺病和囊性纤维化)中的支气管血管还没有得到充分的研究。鉴于抗血管生成分子可能具有的治疗意义，缺乏对这些疾病的研究令人失望。支气管循环在药物吸收、分布和作用中的作用，以及抗白三烯和茶碱的作用也未被探索。
支气管血流的无创测量为气道疾病中支气管血管的病理生理学提供了见解，并使人们更好地了解药物的急性和慢性作用。对血管生成及其在疾病中的作用的更清晰的理解导致了具有抗血管生成特性的分子的发展，这可能有利于癌症的治疗。开发更有选择性、副作用更少的药物也可能对慢性肺部疾病患者有益。
参考文献
脚注
利益冲突:一个也没有。