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摘要
背景尽管实施了包括放射筛查计划在内的全面控制计划，南非金矿工人的结核病发病率仍有所上升。目前还没有关于最佳筛查频率的数据。本研究的目的是比较6个月和12个月的活动性肺结核病例发现的放射筛查。
方法一家金矿公司的员工被随机分配到对照组(基线、12个月和24个月时进行筛查)或干预组(基线后6个月和18个月时进行额外的“干预”x光片)。研究结果包括筛查发现的结核病病例比例、涂片阳性比例、疾病程度和死亡率。
结果22634名矿工被随机抽取。与12个月筛查相比，6个月筛查发现了更多的结核病嫌疑人，但没有发现更多的病例，部分原因是与常规x光片相比，筛查与“干预”后进一步调查之间的消耗更大。与12个月筛查组相比，6个月筛查组检测到的结核病病例的疾病范围更小(p=0.05)，结核病特异性死亡率(结核病治疗死亡)更低(分别为2.1和2.8 / 1000人-年，HR 0.73, 95% CI 0.50 - 1.08, p=0.1)，这在治疗的前2个月最为显著(HR 0.48, 95% CI 0.23 - 0.98, p=0.04)，此时最有可能死于结核病。
讨论尽管采取了标准的结核病控制措施，但在艾滋病毒和结核病流行率较高的环境中，更频繁地发现病例可通过更早地发现活动性结核病病例来减少疾病的严重程度、结核病死亡率和结核病传播。然而，为了有效，必须对所有通过筛查确定的结核病嫌疑人进行结核病调查。
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- 艾滋病毒
- 临床流行病学
- 肺结核
数据来自Altmetric.com
背景
结核病的负担在撒哈拉以南非洲显著增加，这主要是由于艾滋病毒的流行。1结核病是非洲艾滋病毒感染者死亡的主要原因。2DOTS(直接观察疗法，短期化疗)结核病控制战略未能在艾滋病毒普遍流行的国家控制结核病发病率，3.在这些情况下需要额外的策略。45
南非金矿就是在艾滋病毒流行的情况下控制结核病的一个例子。尽管结核病控制项目运行良好6 - 9这包括使用放射筛查的主动病例发现，以及在整个治疗期间直接观察的固定剂量组合表的被动病例发现和治疗，矿工中的结核病发病率在20世纪90年代上升到1999年每年每10万人中超过3000人。8二氧化硅粉尘暴露和矽肺都是肺结核的危险因素。- 17矽肺通常发生在金矿工人中，因此现在矿工在感染后患肺结核的两个最有力的危险因素(矽肺和艾滋病毒)的发病率很高，而且它们的综合影响是倍增的。16
放射筛分在金矿开采行业已经使用了几十年18；不同的公司都使用了6个月和12个月的放射筛查，没有关于最有效筛查频率的数据，特别是在艾滋病毒流行率高的情况下。早期发现结核病可减少结核病特异性发病率，特别是慢性肺后遗症、死亡率和传染性持续时间。为了支持这一点，观察性研究表明放射疾病的广泛程度显著降低19放射筛查计划发现的结核病病例的病死率比那些自己有症状的结核病病例低。7然而，以前没有试验研究过使用放射筛查发现活动性肺结核病例的最佳频率。
本试验的目的是比较6个月和12个月放射筛查对筛查发现的结核病病例比例、痰涂片阳性比例、疾病程度和死亡率的个体水平影响。
方法
研究地点、人群、随机化
该试验于1998年至2002年在南非自由州省的一家金矿公司进行。在年度体检期间，所有矿工都使用微型筛查胸片(100 mm×100 mm)例行检查结核病，以确定是否适合工作。所有在1998年10月15日被雇用的矿工被随机分配到每12个月(对照组)或每6个月(干预组)的放射筛查组，使用每个矿工的公司编号和Microsoft Excel (Microsoft Office 1997)中的随机化功能。根据公司的常规做法，在2年的研究期间(基线，12个月和24个月)，对照组的个体计划进行3次筛查x光片。
干预
干预组的个体在基线和12个月常规x光片后6个月进行了“干预”x光片。训练有素的放射技师使用带有内置放大镜的观察屏幕阅读常规年度和介入筛查微型放射照片。与以前的片子相比，有新的或变化中的异常的肺结核嫌疑犯通过x线片进行鉴别。与以前的电影相比，它不可能隐藏随机化臂。在职业卫生部门进行了12个月的常规x光片检查，结核病嫌疑人当天转到常规卫生服务机构进行评估。因为在实践中，95%以上的工作人员需要15个月才能进行例行的“年度”放射检查，随访延长到30个月，以允许大多数人进行三次常规放射检查。介入x光片是在矿井的移动设备上拍摄的(以尽量减少工作时间的损失)，并在第二天读取;通过干预x光片查明的结核病嫌疑人被通知初级保健诊所，请其转诊作进一步评估。
结果
更频繁的筛查预计将在短期内增加检测到的结核病病例数量，从而排除结核病发病率。主要终点指标是通过放射筛查发现的所有结核病例的比例和痰涂片阳性的所有培养阳性结核病例的比例。次要结局指标包括疾病的放射学程度、总死亡率和结核病特异性死亡率。全因死亡率定义为研究期间任何原因导致的死亡。结核病特异性死亡率定义为在结核病治疗期间死亡。
结核病嫌疑人和病例
肺结核嫌疑犯被转到矿井保健处进行标准胸片检查和分枝杆菌检查，采用标准方案，在2天内采集三份痰液标本，进行荧光显微镜检查、洛温斯坦-延森培养和鉴定结核分枝杆菌使用比色核糖体RNA杂交测试(AccuprobeM肺结核复杂探针套件，Gen-Probe，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。78常规保健服务数据库在1998年1月1日至2002年1月31日期间捕获的结核病病例与医院记录进行了核对。研究数据被双重输入一个单独的数据库。就业记录被用来确定已经离开研究劳动力或死亡的个体。
检测方法
根据对临床记录的回顾，每个结核病病例都被分类为“放射筛查提检”，如果在筛查x光片90天内开始调查后诊断为结核病，否则为“自我表现”。
肺结核的放射学范围
190例开始治疗的结核病患者的连续样本根据放射疾病的程度进行分级。治疗开始前的标准尺寸胸片评分，将每个肺分成三个相等的区域，并根据涉及的区域总数分配评分。两名对研究臂和检测方法一无所知的读者对胸片进行评分，通过协商一致解决所有分歧。
样本量估计
假设对照组放射筛查检测到的所有结核病病例的比例为49%，在干预组以90%的功率和5%的I型误差检测到65%，每组需要211例。考虑到每年3%的结核病发病率，每支手臂大约需要7050人年(pyrs)。假设对照组中85%的培养阳性病例为涂片阳性，在干预组中检测到这一比例下降到75%将需要每组354例;假设培养阳性肺结核的发病率为每年2%，每只手臂就需要15 400 pyr。当研究计划进行时，工作人员正在缩减，但即使在最坏的情况下减少到1.5万名员工，对整个工作人员进行随机化并随访2年估计也足够了。这项研究的主要目的不是为了发现死亡率的重要差异。
数据分析
数据采用STATA 10软件(STATA Corporation)进行分析。主要分析基于治疗意向。如果入组日期未知、入组时间<30天或整个研究期间都在接受治疗，则排除在分析之外。
采用χ组比较放射筛检出结核病例的比例、痰涂片阳性在培养阳性结核病例中的比例和疾病的程度2使用患病率和95% CI进行检测和总结。结核病发病率和死亡率分别是在终止就业、调离、结束学习(2002年1月31日)或首次结核病发作或死亡的最早日期进行审查计算的。采用Cox回归分析各研究组间全因死亡率的差异;对结核病特异性死亡率进行了二次分析，仅限于结核病治疗期间的死亡以及结核病治疗的前2个月死亡原因最有可能是结核病而不是其他原因。7
主要和次要结果的分析仅限于研究期间发生的首次结核病发作。对被确定为结核病嫌疑人、结核病调查和开始结核病治疗过程的评估包括在研究期间调查过一次以上的结核病嫌疑人。
结果
研究人群
共随机抽取了22 634名矿工，其中622名(2.7%)被排除在分析之外(图1)，在12月筛检组和6月筛检组分别留下11 015名和10 997名矿工。两个研究组在中位年龄(39岁)、地下工作比例(89%)和随访时间(24个月)方面是相同的;406名矿工(3.7%)拒绝接受介入x光片。在每个研究组中，大约三分之二的矿工在研究期间进行了基线检查和两次年度筛查x光片，在6个月组中，92% (n= 10143)的矿工至少进行了一次干预胸片检查(图1)．各部门跟进工作的损失大部分是由于雇员被终止聘用(图1)．12个月和6个月研究组的总体随访分别为20 858和20 777 pyrs，两组的中位危险时间为2.02年。
学习流程图。*在整个研究期间对耐多药结核病的治疗。
结核病例
在研究期间，共有1302名矿工发现了一次或多次结核病发作，其中12个月筛查组有632人，6个月筛查组有670人。42人(3.2%)在研究期间有第二次结核病发作。
结果
干预对主要结果无影响(表1)．12个月筛查组和6个月筛查组通过放射筛查发现的比例相似(28.3% (179/632)vs 29.4%(197/670)，患病率1.04,95% CI 0.88 ~ 1.23, p=0.67)。痰培养阳性患者痰涂片阳性的比例在12个月筛查组和6个月筛查组之间没有差异(分别为84.1%和85.6%，患病率为1.02,95% CI为0.96 ~ 1.08,p=0.56)。
12个月筛查组发生的肺结核病例在诊断时比6个月筛查组有更广泛的放射病变(39.3% (33/84)vs 29.2%(31/106)，累及≥4个区，p=0.05)。全因死亡率和特定结核病死亡率(每1000 pyrs)列于表1．与12个月筛查组相比，6个月筛查组的全因死亡率无显著降低(死亡率11.7 vs 12.6, HR 0.92, 95% CI 0.78 - 1.10)。与12个月筛查组相比，6个月组结核病特异性死亡率降低(死亡率2.1 vs 2.8, HR 0.73, 95% CI 0.50 - 1.08, p=0.1)，当分析局限于结核病治疗前2个月内的死亡时，这一下降更为显著(死亡率0.52 vs 1.1, HR 0.48, 95% CI 0.23 - 0.98, p=0.04)。正如预期的那样，结核病发病率(每1000 pyrs)在研究组之间没有差异(12个月:30.3,6个月:32.2，发病率比1.06,95% CI 0.95至1.18,p=0.3)。
为了了解这些结果，我们详细记录了被确定为结核病嫌疑人、调查结核病和开始结核病治疗的过程。对所有结核病嫌疑人，包括在研究期间被调查过一次以上的结核病嫌疑人进行评估(表2)．6个月筛查组比12个月筛查组诊断出更多的结核病嫌疑人(13.0% (1433/10 997)vs 10.4% (1145/11 015)， p<0.0001)。然而，当每个胸片总结为结核病嫌疑人时，12个月筛查组的百分比高于6个月筛查组(6.4% vs 4.1%， p<0.0001)。不同研究组对结核病嫌疑人的调查有所不同，6个月筛查组对结核病嫌疑人的调查少于12个月筛查组(37% vs 42.8%， p=0.003)。在接受结核病调查的嫌疑人中，两组中同样比例的人接受了结核病治疗，并在临床复查中被确认为“放射筛查”。
我们还比较了对结核病嫌疑人的调查，包括在研究期间通过干预或6个月筛查组常规胸片确定的结核病嫌疑人(图2)．干预x光片比常规筛查x光片产生的结核病嫌疑人比例更小(2.3% (375/16 641)vs 5.7% (1058/18 561)， p<0.0001])。通过任何一种类型的x光筛查片被确定为结核病嫌疑人与进一步的结核病调查之间存在着实质性的摩擦，干预x光片后的情况比常规x光筛查片后略差(干预:32.5%(122/375)，常规:然而，一旦进行调查，常规和干预胸部筛查x线片治疗结核病患者的比例没有差异(干预:41.8%(51/122)，常规:44.4% (181/408)，p=0.62)。这些意外的差异导致在12个月和6个月筛查组通过放射筛查发现结核病病例的比例相似(12个月:28.3%(179/632)，6个月:29.4% (197/679);表1)．
6个月筛查组通过干预或常规胸片确诊的结核病嫌疑人的比较。
讨论
这项大型个体随机试验发现，在12个月筛查组中，近三分之一的结核病病例是由常规放射筛查计划发现的。6个月一次的放射筛查比12个月一次的筛查发现了更多的结核病嫌疑人，但这并没有转化为更多的结核病患者接受治疗。然而，与12个月筛查组相比，6个月筛查组检测到的结核病病例的疾病范围更小，结核病特异性死亡率(结核病治疗导致的死亡)也有降低的趋势，在治疗的前2个月内死亡率最高，当时最有可能死于结核病。
与12个月筛查相比，6个月x线筛查在发现更多结核病病例方面明显缺乏效果，这是意料之外的，但可以通过常规和介入x线筛查程序的差异来解释。有可能是干预x光片质量较低，或比常规x光片阅读不仔细，导致较少的结核病嫌疑人被识别出来。此外，结核病嫌疑人的识别和进一步调查之间的大量损耗将降低两组筛查的有效性，但在干预组中更是如此，因为干预x光片后结核病嫌疑人的损耗明显更高。未对结核病嫌疑人进行调查的很大比例可能是由于后勤或通信障碍导致的转诊系统不完善，或矿工因没有症状或症状轻微或担心工作安全而选择不接受进一步调查。常规和介入放射筛查程序的差异也可以解释为什么痰培养阳性患者痰涂片阳性的比例在12个月和6个月筛查组之间没有差异。另一种可能的解释是，在最后一次胸片检查后6个月未诊断结核病的患病率低于12个月后，因此干预胸片可以发现较低比例的未诊断结核病。
在相同的工作人员中进行的其他研究进一步深入了解了为什么6个月与12个月的放射筛查可能没有发现更多的结核病病例。艾滋病毒相关结核病在许多方面不同于艾滋病毒阴性患者的结核病，包括症状发生和进展的速度。一项比较这一劳动力中结核病发病率和未确诊结核病点流行率的研究表明，感染艾滋病毒的结核病患者出现症状的速度比未感染艾滋病毒的患者快得多。20.随着艾滋病毒在结核病患者中的流行率随着时间的推移而增加，通过向卫生服务部门自我检查发现的结核病患者的比例也在增加。8因此，本研究测试的6个月间隔可能仍然太长，无法大幅提高通过放射筛查检测到的艾滋病毒感染结核病患者的比例。此外，在这一劳动力中，仅靠放射筛查对发现活动性结核病的敏感性相对较低。21这可能是因为12个月的筛查计划已经将放射学可检测到的慢性活动性结核病的患病率降低到相对较低的水平，因为放射学始终能在以前未筛查的人群中检测出大多数流行的未诊断结核病。因此，增加一种不同的筛查试验，如痰培养，可能会比增加现有放射筛查计划的频率更有效。21
结核病治疗期间的死亡原因尚未确定，但从其他研究中可知，在结核病治疗的头几个月里，大多数死亡是由结核病引起的，而不是在治疗过程的后期发生的死亡。7结核病特异性死亡率降低的趋势，特别是当限制在治疗的前2个月内死亡时，表明在更密集的筛查组中早期发现结核病病例有利于生存，这一解释得到了我们在6个月筛查组中发现结核病病例中较不广泛的放射疾病的支持。
该研究的一个局限性是单独随机设计，无法确定干预措施对总体结核病患病率或发病率的影响(因为减少结核病传播的任何有益影响将在各个研究组中平均分布)。因此，需要对采用聚类随机设计的结核病病例发现进行进一步研究，以评估加强和积极的病例发现策略对地方性结核病和艾滋病毒高流行环境中结核病控制的影响。
这项研究的结果有多大的普遍性?放射性活动性结核病病例发现通过发现卫生服务部门遗漏的有症状病例，以及通过发现具有无症状或症状轻微、未提示向卫生服务部门报告或低于卫生服务部门发现阈值的传染性结核病病例，降低了未诊断结核病的患病率。尽管与资源贫乏国家的许多公共部门保健服务相比，地雷的保健服务质量可能更好，能够更好地发现有症状的结核病病例，但通过保健服务无法发现的主动放射筛查，更早地发现无症状或症状轻微的结核病病例，将可推广到其他环境，包括那些被动病例发现能力较差的环境。
加强结核病控制规划以实现世卫组织在DOTS下发现病例和治愈的目标仍然是一项高度优先事项。然而，在结核病流行或流行以及艾滋病毒流行率较高的环境中，这项研究的结果表明，加强现有的病例发现活动或引入积极的病例发现活动可能会降低疾病的严重程度和结核病死亡率，并可能通过早期发现活动性结核病病例来减少结核病的传播。在煤矿中，如果证明具有成本效益，除了扩大针对感染艾滋病毒和矽肺矿工的异烟肼预防治疗外，还应实施6个月一次的放射性主动病例发现。然而，为了有效地主动发现病例，必须对通过筛查确定的结核病嫌疑人进行结核病调查，并在确诊后进行治疗。
致谢
作者感谢Aurum健康研究所和Ernest Oppenheimer医院的工作人员，特别是来自职业健康中心、化验室和放射科以及结核病诊所的工作人员，感谢他们在进行这项研究时提供的协助。荷兰大学的Daan Mulder博士为制定研究方案提供了宝贵的帮助。不幸的是，Daan Mulder博士在研究开始后不久就去世了。
参考文献
脚注
资金这项研究由南非矿山安全研究咨询委员会(SIMHEALTH Gen 524)资助。GJC和KF由Aurum卫生研究所资助。ELC由威康信托基金会临床热带医学培训奖学金资助。ADG获得了英国卫生部公共卫生职业科学家奖的支持。GJC和KF由有效应对艾滋病结核病流行病联盟提供资金。
相互竞争的利益GJC在研究期间受雇于AngloGold卫生服务公司。其他作者都没有利益冲突。
伦理批准这项研究得到了盎格鲁古卫生服务研究伦理委员会和伦敦卫生和热带医学学院的批准，并得到了各矿井的矿山健康和安全委员会的批准，工会代表也参与了这项研究。由于放射筛查是业内的一项法律要求，且放射筛查的最佳频率未知，因此没有获得介入胸片的个人知情同意。个人可以选择接受或拒绝介入胸片检查。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。