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肺部疾病的最重要原因是囊性纤维化(CF)的发病率和死亡率。大多数CF患者死于呼吸衰竭与广泛的气道的破坏。气道壁结构变化,气道重构的定义为,在CF开始在生命的早期,但改造事件的序列在疾病过程知之甚少。气道重构在CF历来被认为是完全的结果重复周期的炎症和感染。然而,新的证据来自发育、生理和组织病理学研究表明,相反可能有多个机制导致气道重构在CF包括(1)变化相关的感染和炎症;(2)改变特定于CF的CF跨膜电导调节器(雌性生殖道)气道壁功能障碍,独立的感染和炎症;和(3)保护性反应(1)和/或(2)。最近在支气管镜的技术进步使得气道粘膜(支气管)活检在儿童,甚至婴儿。支气管活检研究可能提供洞察的作用和不同机制的相对贡献气道重构在CF,他们只评估变化的主要限制在近端大航空公司,而不是在外围小航空公司从CF疾病被认为是。切片研究的发现可能会鼓励新的治疗策略的发展目标结构变化除了感染和炎症。
- 囊性纤维化
- 儿科肺部疾病
- 气道重塑
- 支气管活检
- 哮喘
- 支气管镜检查
- 临床流行病学
- 成像MRI / CT等
- 儿科哮喘
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介绍
肺部疾病的最重要原因是囊性纤维化(CF)的发病率和死亡率。它的特点是广泛的气道结构改变包括支气管扩张、bronchiectatic pus-filled囊肿,粘液阻塞,肺不张,纤维化和血管的变化。这些结构性气道壁的变化被称为改造,在这种背景下,被定义为一个改变大小,质量或数量的组织结构组件不恰当维护正常功能。1可能已经出现在儿童气道重构的CF,在90%以上的CF患者,最终导致死于呼吸衰竭。2 - 4
到目前为止,大多数工作的病理气道壁在CF涉及肺在尸检的研究或删除之前移植哪里有先进的晚期疾病。因此,对呼吸道疾病发病机理在CF的早期阶段。在本文中,我们审查的新证据得到发育,生理和组织病理学研究提供信息的程度和发展的早期阶段CF气道重构的发生和考虑早期的含义在CF肺结构变化关系的潜在发展新的治疗策略。我们主要讨论人类研究;有关小鼠模型最近研究进展。56
早期的CF航空结构的变化
解剖研究二十多年前执行显示变化包括鳞状上皮化生、黏膜下粘液腺肿大与CF和婴幼儿支气管扩张。23然而,今天的整体健康的儿童CF要好得多和肺健康和生存的患者出生的连续队列中不断改进。7解剖研究中观察到的组织病理变化20或30年前可能不会因此反映实际发生在肺部与CF我们现在关心的孩子。
尽管改善肺部健康,呼吸道疾病在早期CF存在,即使在无症状的婴儿。支气管肺泡灌洗(BAL)显示感染和炎症的存在与CF的几周的婴儿时代。8CT扫描也表明存在的改造与CF婴儿。9 - 11这些研究表明,改造发生在生命的最初几个月,包括气管内膜增厚、气道管腔缩小,空气滞留,支气管扩张。肺功能也被证明是减少与CF婴儿。1213一项研究报道,肺功能(以提高体积快速胸腹的压缩技术)被保留在生命的最初6个月,建议这段时间可能代表“机会之窗”的治疗干预措施。13然而,课题研究的数量在这个年纪很小。
因此,结构性变化到气管CF在生命早期出现。然而,改造事件的序列及其与感染和炎症的关系尚不清楚。此外,可逆性的程度,如果有的话,这些早期的变化尚未确定。
CF改造事件序列
哮喘的经验教训
CF气道重塑是传统上被认为是单纯的结果重复周期的炎症和感染(图1)。在哮喘,一个类似的模式(即慢性炎症和修复周期重复导致最终气道壁结构变更)最近受到挑战。
(一)传统的一系列事件导致气道重构在囊性纤维化和(B)作者提出的模型。雌性生殖道,囊性纤维化跨膜电导调节;遏制,网状基底膜。
支气管活检在哮喘的研究已经表明,网状基底膜的增厚遏制已经出现在年轻气喘的孩子,这是在成人的大小一样。14此外,他们已经表明,遏制增厚与儿童哮喘的持续时间,治疗或任何炎症标记研究。此外,他们已经表明,没有证据的嗜酸性粒细胞的炎症反应或喘息患儿气道重构的发生和可逆的气流阻塞的中值年龄1年,与喘息都出现在学龄前儿童的年龄中位数3年。1516这些发现表明,炎症和重塑在哮喘在生命的早期发展和并行,不按顺序。这是最近的证据支持从小说新生儿过敏性气道疾病的小鼠模型显示支气管反应,嗜酸性炎症和重塑发生在平行顺序机载屋尘螨敏化作用。17
支气管活检作为一种工具来研究在生命早期气道重构的CF
缺乏数据,阐明气道重构的事件序列的CF。与哮喘,支气管活检允许详细调查的气道重塑和炎症在早期阶段,少数团体还包括支气管活检的调查改造在CF (表1)。
我们演示了支气管活检在婴儿和小孩的安全,包括那些与CF。26额外的活检过程只需要几分钟,我们考虑代表一个可接受的持续时间增加fibreoptic支气管镜检查为目的的研究。27此外,有报道称,活检研究规模和质量是足够的气道重塑与CF儿童和婴儿。28
然而,显然这种方法局限性的样品只是从(1)相对较近的大型航空公司,而不是远端小航空公司从最早的异常生理信号从何而来29日;(2)支气管的气道粘膜分岔(船底座),而不是整个气道壁的厚度;和(3)非常小气道树的一部分。最后提到的限制是很重要的,因为可以减轻intrasubject interbiopsy可变性和部分取样至少两个站点。28
提供研究根据经验丰富的员工的道德准则和执行的一部分集中假说驱动的充分研究和处理,活检研究可能产生有价值的新信息气道重塑的病理机制CF儿童早期肺部疾病(图2)。242530.我们鼓励与CF考虑儿童支气管活检,但只有在临床上支气管镜检查并受道德、适当的知情同意和上面列出的警告。31日
支气管活检作为一种工具来研究气道重构在囊性纤维化(CF)。支气管活检的低功率视图部分从4岁的孩子获得CF展示(一)平滑肌;(B)腺体;(C)上皮细胞。污点:圆)。
炎症和感染的CF气道重构的关系
如前所述,在CF气道重塑是传统上被认为是单纯的结果重复周期的炎症和感染。当前工作的基础上,我们假设,事实上,可能会有一些机制包括:(1)改变相关的感染和炎症;(2)改变特定于CF的CF跨膜电导调节器(雌性生殖道)气道壁功能障碍,独立的感染和炎症;和(3)保护性反应的结果(1)和/或(2)(图1)。如果假设是正确的,它是以上的学术意义。如果在CF改造,最终导致死亡,只有继发性炎症和/或感染,那么感染和炎症的早期治疗应该足够的治疗策略。如果有一个特定CFTR-related组件,那么可能需要不同的治疗策略。下面总结的关系可用数据CF气道炎症和感染的改造。
发展数据
新生儿肺的CF基本上被认为是正常的。32然而,扩张气管黏膜下腺体导管、气道上皮细胞缺乏微绒毛和CF的促炎描述了蛋白质含量增加胎儿,表明航空公司可能会在出生前发生微妙的变化。到三十五因为胎儿生长在无菌的环境中,这些变化可能是独立于直接与雌性生殖道感染和功能障碍。然而,如果肺功能是正常的新生儿筛查婴儿的早期生活中与CF(建议),那么不太可能产前改造是很重要的。13
生理数据
生理数据(即呼吸功能措施)表明,气道阻塞程度的新诊断婴儿与CF不受历史的影响下呼吸道疾病,呼吸道症状和体征,或肺部感染和炎症的存在BAL液样本。121336此外,尽管治疗感染和炎症,没有“追赶”气道功能婴儿期,童年早期或到学校年。123637甚至在没有明显的CF儿童呼吸道并发症,似乎有CF-specific气道阻塞的暗示CF-specific气道壁缺陷与雌性生殖道功能障碍和独立的感染和炎症。123637
组织病理学的数据
解释肺组织的几个以前的研究一直受到两个因素。首先,组织已经从婴儿死于胎粪性肠梗阻(没有或最小的肺部疾病)或从肺移植或死亡的时候哪里有先进的晚期疾病。第二,很少有研究用支气管活检来研究疾病的早期阶段一直在横断面没有纵向数据(气道重构的表1)。因此,炎症和结构变化之间的联系已经被描述,但没有因果关系的数据。我们使用与其他慢性化脓性肺疾病对照组儿童(non-CF支气管扩张等初级纤毛运动障碍),试图梳理出CF-specific从那些次要的炎症变化。242538
上皮细胞和网状基底膜(元)
上皮的厚度疟疾行动研究在疾病的不同阶段。在成人的研究产生了相互矛盾的结果;有些作者报道元增厚,1939别人已经发现疟疾行动明显比正常的薄。23修复过程(导致遏制增厚)和neutrophil-mediated蛋白水解降解(导致疟疾行动变薄)提出了解释这些明显对立的结果。也有可能减少原纤维合成在疾病后期课程可能是重要的,但这是目前完全投机。在我们的研究报告增加儿童疟疾厚度与CF炎症细胞和蛋白质水平的升高与平衡液中观察到但落下帷幕的转化生长因子浓度显著相关β1 (TGF-β1)(图3)。24这些数据表明,这方面的改造是独立于炎症。
组织病理学变化的囊性纤维化(CF)航空公司。高功率的观点代表支气管活检获得的部分从主体与CF (a、C)和控制(B, D)。上皮细胞的增生和鳞状上皮化生,网状基底膜组织遏制气管平滑肌增厚和增加(ASM)内容的CF活检。污点:圆)。
成人患者的气道上皮先进的CF疾病展品增生和鳞状上皮化生,纤毛上皮细胞和超微结构异常,如杂乱无章的紧密连接和复合纤毛(图3)。218324041然而,尚不清楚这些变化是否CF-specific或者只是次要的炎症和感染。有趣的是,产前的微绒毛、萎缩和化生的气管上皮异常高尔基体和线粒体异常也被报道与CF从胎儿解剖组织,这表明上皮发生改造造成没有感染。3334支持这一点,一个人性化裸鼠异种移植模型显示延迟和异常上皮再生CF没有细菌感染。42此外,我们报道的呼吸和嗅觉上皮改变CF老鼠,显然与炎症或细菌感染无关。43
细胞外基质
有证据表明增加气道组织分解在CF。硫酸软骨素和锁链素在痰,BAL流体的弹性蛋白和粘多糖含量,提高尿锁链素和胶原蛋白代谢产物的水平,支离破碎和脱落在尸检肺组织弹性蛋白及超微结构的弹性纤维和胶原蛋白溶解的证据在支气管活检报告194445;这些可能是降解细胞外基质的重要结构组成的弹性蛋白、胶原蛋白和粘多糖。这个崩溃的气道组织可能是功能相关,导致肺功能的丧失和有利于支气管扩张的发展。2444支气管组织的退化矩阵与早期蛋白酶/ antiprotease失衡CF炎症和感染。2444
广泛纤维化的变化导致缩小的小航空公司的描述,尤其是终末期CF。3419然而,很少有人知道的规定在蛋白水解反应损伤修复过程,纤维化的发病机制变化和生长因子的作用及其复杂的监管在CF。46
腺体,黏蛋白和杯状细胞
尽管扩张气管黏膜下腺体导管在CF胎儿被描述,34尸检肺标本从婴儿早期分泌粘液的CF显示黏膜下腺体一般正常的大小和数量,不管气道感染的存在。32然而,有一个在老年患者粘膜下腺体肿大。23因此,尽管CF患者似乎是与生俱来的,最多只有轻微的粘液细胞异常,发生重大变化的时候死亡。最近支气管镜的数据表明,增加黏膜下腺体体积比例增加浆液和粘液细胞组件与CF的成年人。23黏膜下腺体被发现更多的远侧地(即在较小的航空公司)比控制在CF肺部解剖,看起来,至少部分腺肿大CF结果增长(增生)的新的粘膜下腺体细胞。23这背后的确切机制腺肿大在CF是未知的,但neutrophil-directed上皮细胞激活导致上皮间充质转变,上皮tubulogenesis和新的腺形成提出了。23
Gel-forming黏蛋白MUC2、MUC5AC和MUC5B是由呼吸道粘液分泌细胞。他们受到炎症刺激和调节导致气道堵塞在CF。47然而,在CF粘蛋白表达和分泌的研究产生了相互矛盾的结果。有些作者报道增加表达式或分泌黏蛋白的CF,47人恰恰相反。48增加存储粘蛋白在上皮细胞的体积,导致增加杯状细胞大小,而不是数量,已被证明在气道组织获得在移植和支气管活检与CF科目。212347同样,增加的体积粘蛋白存储在黏膜下腺体已经证明。2123然而,它仍然是有争议的粘蛋白的增加商店是否代表着生产和分泌粘蛋白增加,导致导管堵塞,47或粘蛋白分泌是否在CF放缓导致其保留在杯状细胞和腺体和缺乏保护的黏液层将使CF气道随后的感染。48
平滑肌、软骨、血管
增加在肺部气管平滑肌(ASM)内容(解剖,外植体或叶切除术)从成人严重的晚期疾病,以及活检获得CF成人轻度至中度气道阻塞。2240使用支气管活检我们最近报道增加ASM细胞(包括数量和大小)在儿童与CF (图3)。25有趣的是,这些变化也出现在儿童与其他炎症性肺部疾病如哮喘和non-CF支气管扩张,表明普通(非CF-specific)病理生理变化可能与气道炎症和/或感染。细胞机制导致不完全调查这些结构性变化,但它提出了ASM的增加可能导致气道hyper-responsiveness。4049
软骨损失导致气管软化和bronchomalacia支气管扩张的严重程度相关,在晚期CF疾病的航空公司。405051是与慢性炎症和感染和破坏和纤维化替代之前的软骨。还有血流量增加支气管和血管重塑CF。原因和机制(s)是未知的,但内皮dysfunction-which频繁在终末期CF和涉及NF-κB通路参与炎症是先于血管的变化。52
支气管粘膜炎症
CF最肺部炎症的特征是大量的中性粒细胞的优势在气道腔。2 - 4832这种过剩的中性粒细胞被认为是“恶性循环”的一部分增加炎症:中性粒细胞释放介质的数组,氧化剂和蛋白酶包括中性粒细胞弹性蛋白酶发挥重要作用在慢性炎症和组织损伤的病理生理学。中性粒细胞出现在清理呼吸道无效的病原体,也许部分原因在于CXCR1图案的表面的解理弹性蛋白酶。53BAL研究表明,中性粒细胞炎症发生在疾病的早期。8炎症是一个主要的事件是否与雌性生殖道功能障碍或只有遵循感染仍不清楚。8
气道腔事件的调查还没有被研究关注于气道壁平行的。的确,很少有人了解招聘和积累的CF患者组织中炎症细胞,特别是那些发生在支气管粘膜,一个地方发生气道重构的发生。早期病理研究报道支气管壁的炎症的孩子几个月的年龄。2332定量数据气道壁的炎症细胞移植的时候显示淋巴细胞的积累,主要由T淋巴细胞,尤其是远侧地强烈的组织损伤的观察。439淋巴聚集形成的B细胞也观察到在CF航空的长度。相比之下,中性粒细胞似乎主要局部表面上皮,建议优先迁移这些细胞对气道腔。39只有一项研究评估了CF的炎性浸润发生在早期肺部疾病;使用支气管活检,Wojnarowski等描述一个以淋巴细胞浸润为主的气道subepithelium CF与稳定疾病儿童与儿童neutrophil-dominated渗透与CF与急性肺恶化。20.因此,淋巴细胞可能发挥作用在CF肺部疾病的病理生理学,我们目前正在进一步调查。54
有CFTR-specific气道缺陷吗?
目前这是投机。线的证据支持这一概念的发现(1)微妙的产前CF胎儿的变化到三十五;(2)气流阻塞在CF在诊断儿童没有明显的呼吸道并发症,坚持到学校年即使没有呼吸并发症,尽管专家治疗12133637;和(3)组织病理学变化包括延迟和异常上皮再生,作为遏制疟疾厚度和粘液上皮增厚,增加细胞数量似乎是独立的感染和炎症。244243
功能的后果和可逆性气道重塑的CF
而实质破坏肺功能显然是有害的,2444其他变化的改造可能事实上保护。例如,遏制增厚可能保护气道通过限制访问的弹性蛋白酶和其他蛋白水解酶释放坏死中性粒细胞特别是牙龈隔间。55它也可以保护预防或改善气道变窄,从而最小化困气和恶性通货膨胀。回顾了在前面的部分中,遏制增厚和薄已报告在CF。有人建议修复过程和neutrophil-mediated蛋白水解作用可能反对对遏制厚度的影响;因此,遏制增厚可能保护在疾病的早期阶段,但随后,最初保护性反应变得不知所措,遏制疟疾稀释由于弹性蛋白酶的负担增加。19
没有数据在CF的可逆性气道重构。在哮喘、支气管活检的研究已经证明了逆转在药理干预的一些组件如减少气道重构的遏制增厚或增加气道血管的。5657
结论
CF早期出现在生活中气道重构的发生和预防发病的机会之窗进步气道损伤,正是CF肺部疾病可能很短。当前策略专注于预防和治疗感染和炎症。然而,我们认为,虽然重要,但是这本身可能是不够的。有证据表明CFTR-specific气道壁功能障碍的结构变化,也可能是保护;调制的这两个可能提供新的治疗途径。
横截面数据最多只能证明存活率存在关联,是一个重大的需要在纵向研究的未来;包括支气管活检提供这种可能性。我们已经证实,支气管活检是安全、可行的,即使在非常小的孩子与CF和为我们提供了理解的手段更好的早期气道重塑的机制。虽然目前还没有临床指标进行支气管活检与CF的孩子,我们将鼓励单位定期执行年度监测支气管镜检查在CF考虑执行研究支气管活检作为这个过程的一部分,这样可以检验这些假设。
引用
脚注
资金NR的接受者是欧洲呼吸协会奖学金(NR。64)。188bet官网地址
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。