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摘要
背景：慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是肺功能加速下降和症状急性恶化期，称为加重期。本研究的目的是调查这些是否相关。
方法:在4年多的时间里，109名COPD患者每天在家测量呼气流量峰值(PEF)和症状(81名男性;中位年龄(IQR) 68.1(63-74)岁;动脉血氧张力(Pao2) 9.00 (8.3-9.5) kPa, 1秒内用力呼气容积(FEV)1) 1.00 (0.7-1.3) l，强制肺活量(FVC) 2.51 (1.9-3.0) l);其中32例(29例男性)记录每日FEV1。从症状中确定病情恶化情况，并使用横断面随机效应模型检验频繁或不频繁恶化(每年>或< 2.92)对肺功能下降的影响。
结果：在109例患者经历了757名病情加重。患者频繁发作曾在FEV一个显著下降较快1和呼气流量峰值(PEF)为-40.1 ml/年(n=16)和-2.9 l/min/年(n=46)1变化-32.1 ml/year (n=16)， PEF变化-0.7 l/min/year (n=63)。频繁加重者也有更大的FEV下降1如果考虑到吸烟的情况。频繁恶化的患者住院时间更长。频繁恶化是患者的一个一致特征，与他们的数量正相关(1年和2年，2年和3年，3年和4年)。
结论:这些结果表明，加重的频率有助于慢性阻塞性肺病患者肺功能的长期下降。
- 慢性阻塞性肺病
- 急性加重
- 肺功能
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺病(COPD)是世界五大死亡原因之一，通过住院和旷工，它与重大的健康和经济负担有关。1,21秒内用力呼气容积(FEV)加速下降1)与年龄有关的气道炎症的严重程度。3.
慢性阻塞性肺病的恶化是不定期就医和住院的重要原因，容易频繁恶化的患者生活质量降低。4我们最近发现COPD加重可能增加气道炎症5而且有很大一部分可能没有表现出完全的症状或生理上的好转。6因此，可能是由于他们的不完全恢复加重了FEV的下降1。
既往关于肺功能恶化与下降关系的研究尚无定论。1976年，弗莱彻和他的同事7从他们10年的研究中得出结论，肺功能下降和胸部感染之间没有关系。然而，他们的队列有轻度或无气流阻塞，加重的诊断是基于患者回忆的回顾性诊断，并且该研究可能缺乏统计力来确定在调整吸烟、年龄和体型后的任何影响。Kanner和他的同事们8在1979年报告了肺功能下降和下呼吸道疾病发作之间的联系，尽管这些患者相对年轻，有轻微的气流阻塞。最近的肺健康研究9报道说，一个降低每年呼吸道疾病，为此，医生进行了协商，增加FEV1持续吸烟者和间歇性吸烟者下降7ml /年。在持续戒烟者中没有观察到类似的效果，平均每年患病数只有0.24。然而，FEV是否下降1是否与中度至重度COPD患者的加重频率相关尚不清楚。这些信息将是重要的，因为目前已知只有戒烟影响FEV1慢性阻塞性肺病的下降。
在这项研究中，我们前瞻性地调查了一组109名中至重度COPD患者，为期4年。收集每日肺功能和症状资料以确定病情恶化，并评估肺功能下降与病情恶化频率之间的关系。
方法
病人
从1995年11月到1998年11月，在门诊就诊的161名诊断为慢性阻塞性肺病的患者被招募。纳入标准:FEV1小于70%的年龄和身高预测2激动剂可逆性<15%和/或200ml，无哮喘、支气管扩张、支气管癌或其他重大呼吸系统疾病。10日,11为了调查随时间的变化，该分析仅限于161名患者中的109人，他们至少记录了365天的数据。没有记录365天的数据的原因是退出研究、死亡或完成日记卡不足以及入学迟到。除了呼气流量峰值(PEF)外，这109例患者与52例被排除的患者在表1中报告的任何特征上都没有显著差异。
当患者病情稳定(即前4周无需要治疗的病情加重史)时，使用滚动密封肺量计(Sensor Medic Corporation，约巴林多，美国CA)进行肺量参数和PEF的基线测量。此外，还测量了吸入沙丁胺醇和耳垂动脉化血气张力(278型血气分析仪;美国麻州美菲德市汽巴康宁公司12和历史被带到吸烟，慢性症状，长期吸入和口服类固醇的使用。记录在服药后测定周围10.00小时日记卡每日PEF（小赖特，克莱门特·克拉克国际有限公司，哈洛，英国）的患者，并增加了正常的呼吸困难，量和咳痰，喘息，咽喉肿痛，咳嗽化脓症状或鼻充血/放电。由于资金限制，只有32除了例（男性29例）测量的每日FEV1在家使用肺量计(Micro Medical Ltd，查塔姆，肯特，英国)。除了PEF较高(245 (IQR 180-300))，其他77例患者在表1中列出的所有特征均与他们相似。vl/min, p=0.003 (Wilcoxon检验))。
该研究得到了东伦敦伦理委员会和城市卫生局的批准，患者提供了书面知情同意。
加重识别和治疗
每3个月在门诊对患者进行检查并收集日记卡。加重的诊断依据先前接受的标准4 -6,13如果以下症状模式经历了连续至少两天:两个或两个以上的三个主要症状(呼吸困难增加,痰液流脓或痰量)或任何一个主要症状一起流动的任何一个微小的症状:鼻分泌物增加,气急、喉咙痛、咳嗽或发烧。在决定是否加重前5天内连续记录的症状被贴现。一些没有记录日记卡症状的加重症状是通过在门诊就诊或住院时询问患者的症状来确定的。鼓励症状加重的患者与临床小组联系，一般在治疗前48小时内见患者。这些恶化被分类为“报告的恶化”，未见的称为“未报告的恶化”。在研究中，记录了慢性阻塞性肺病急性加重的住院人数和住院时间。从1996年11月起，这些门诊的药物治疗、剂量和疗程记录被保存下来，并尽可能获得初级保健医生的任何治疗。
恶化的频率
每个病人每年的发作率除以急性发作次数由他们参与研究的天数，并通过365乘以作为研究重点下滑FEV1我们计算了32例患者记录FEV平均恶化率1并将所有患者分为两组，一组小于平均每年2.92次的恶化(“不频繁恶化者”)，另一组大于平均每年2.92次的恶化(“频繁恶化者”)。参与研究的所有患者每12个月的恶化率也从他们登记的日期开始计算，并用于评估逐年恶化频率的一致性。
统计分析
数据以平均值(SD)或中位数(四分位范围;IQR)值和比较采用非配对方式进行t测试中，魏氏匹配成对符号秩和检验，或χ2适当的测试。
采用横截面随机效应模型确定加重频率对肺功能下降的影响，14以肺功能为因变量，以时间(年)为自变量。这些模型允许独立于面板数据中的横截面变化检查时间变化。肺功能数据被对数转化为Fletcher的工作7提示肺功能随时间呈非线性下降;这种转变也给予了更高的回报r2值的回归分析，表明它提供了一个更好的模型。我们分别计算了不频繁和频繁恶化组的回归系数。然后使用这些系数的标准误差进行比较。15我们也尝试了更传统的方法来测试作为二元变量的恶化频率和考虑其主要影响后的时间之间的相互作用。这表明频繁加重，FEV下降速度显著加快1(p < 0.001)。我们认为更简单的比较标准误差，虽然不是最优的，在统计上是更安全的，因为本研究的样本量相对较小。我们也重复了分析，但是根据加重频率和患者是否吸烟将患者分为四组。根据患者每年报告的加重次数多于或少于1.5次，将患者分成两组，重复分析。这是临床小组在临床中看到的那些恶化的中位率。这样做的理由是这些加重的症状是有效的。横截面，随机效应模型也被用来检验二项数据的变化，在口服类固醇和抗生素治疗随时间的假设logit关系。使用Stata 5.0 (Stata Corporation)和使用Xtreg和Xtgee命令拟合的横截面模型进行分析。
结果
病人
109例患者为中度至重度COPD(表1)。其中，100例患者每日吸入类固醇，12例使用强的松龙，平均(SD)剂量为5.91 (3.0)mg /day;10例患者同时使用口服和吸入类固醇。本研究近3年收集的关于加重治疗的数据显示，561例加重中124例(22.1%)接受口服类固醇治疗，561例加重中341例(60.8%)接受抗生素治疗。表2显示了频繁和不频繁恶化组的治疗概率每年的变化情况，并表明随着时间的推移，口服类固醇或抗生素治疗的可能性没有显著变化。如果这两组被合并，没有看到显著的变化(数据未显示)。
患者参与研究的中位时间为958天(范围为405-1489)，但日记卡数据记录的中位时间仅为801天(范围为366-1460)，或该时间的83%(总计为95 776患者天)。图1显示了4年研究期间的日均PEF，虽然由于患者在研究进行过程中退出或进入，无法进行天数之间的比较。不遵守记录数据是由于日记卡丢失，在假期或住院期间，或当病人感觉太不舒服时没有完成记录。在研究结束前，11名患者死亡，20名退出。
平均早上PEF治疗4年以上。数字反映了每年11月1日和5月1日记录数据的患者人数。
63名不频繁恶化者中有7人平均每年住院1次(IQR - 1) 10天(IQR - 4-12)，而46名频繁恶化者中有20人平均每年住院1.5次(IQR - 1) 10天(IQR - 14)。因此，频繁加重者入院频率更高(p=0.0001, Wilcoxon)，入院时间更长(p=0.0032, Wilcoxon)。
急性加重
109名患者中有100名有一次或多次恶化，共有757名，其中649名(85.7%)是通过患者记录在记事卡上的症状数据鉴别出来的。临床小组报告和观察了380例(50.1%)加重。患者在加重发作时记录的每日症状与未报告的患者和报告给临床小组的患者没有差异(呼吸困难分别为61%和62%;痰化脓26%和24%;痰量44%，39%;喘息33%和31%;喉咙痛占13%和11%;咳嗽23%和28%，鼻塞/流涕除外(22%和34%;p < 0.001,χ2测试）。包括谁在研究期间没有经历加重的患者，中位发作率为2.53（IQR 1.33-3.80）每年发作，而对于那些患者记录FEV1中位率为每年2.92 (IQR 1.94-4.23);这些比率无显著差异(p=0.210, Wilcoxon)。在记录FEV的患者中1，那些被划分为频繁加重者的中位率为每年4.2 (IQR 3.5-6.2)，而非频繁加重者的中位率为每年1.9 (IQR 1.0-2.4)。
患者在第一年经历的恶化数量与接下来一年遭受的数量高度正相关(Spearman的rho=0.53, p<0.001, n=109)。对于有2年以上数据的患者，第2年和第3年的年发病率之间的相关性为rho=0.56, p<0.001, n=67，同样，第3年和第4年之间的相关性为rho=0.35, p=0.044, n=33。
肺功能降低和对发作频率关系
表3显示了FEV的下降1的16个频繁exacerbators是在比16个不频繁exacerbators一个显著更快的速率（40.1毫升/年（95％CI 38〜42）v32.1 ml/年(95% CI 31 ~ 33)， p<0.05)。因此，两组间的差异为8.0 ml/年(95% CI 2.6 ~ 13.5)。同样，46名频繁加重者的PEF下降速度要快于63名不频繁加重者(2.94 l/min/年)(95% CI 2.8至3.1)。v0.72 l/min/年(95% CI 0.52 ~ 0.92)， p<0.001)。图2显示了FEV的百分比下降1频繁发作者(4.22% /年)高于不频繁发作者(3.59% /年)。如果患者按每年报告的病情恶化率分成两组，分别为小于1.5和>1.5。在不频繁加重的组中1与频繁加重组的46.1 ml/年相比，减少了25.3 ml/年(p<0.001)。
FEV的百分比变化1标准误差超过4年。开放圆圈代表不常见的恶化者;封闭的圈子代表频繁的恶化者。
表4显示，在年龄、身体大小、性别、肺功能、血气紧张程度和吸烟习惯方面，不频繁和频繁恶化者之间没有显著差异。长期吸入类固醇的使用也没有差异。然而，频繁加重者更有可能出现呼吸困难和喘息的慢性症状。类似的比较仅限于32名记录了FEV的患者1除了上述慢性症状外，年龄上的差异(频繁加重者略小于不频繁加重者(中位数61.6岁(IQR 56.9-70.5))。v71.5岁(IQR 63.7-74.0);(p=0.033, Wilcoxon))和慢性症状咳嗽(75%)v12.5% (p = 0.001,χ2测试）。
在这32名患者中，经常恶化者(16人中9人)比那些不经常恶化者(16人中1人)中有更多的当前吸烟者。招募时吸烟状况及加重频率对FEV下降的影响分析1显示频繁加重导致FEV下降21.5 ml/年(95%可信区间20.2至22.7)1而吸烟会增加6.8 ml/年(95%可信区间4.1 - 9.7);两种效应均显著(p<0.001)。
讨论
本研究首次表明，经常加重(>每年2.92)的中度至重度COPD患者FEV下降明显更大1的40 ml/年，PEF为2.9 l/min/年，而非频繁加重的患者(<2.92年/年)1仅下降32 ml/年，PEF下降0.7 l/min/年。FEV的下降也有类似的差异1发现患者在病情恶化时是否就医。频繁的加重也与FEV的快速下降有关1如果考虑到吸烟的情况，尽管吸烟只有一个相对较小的影响，可能是因为在不频繁恶化组中只有一个吸烟者。频繁恶化组的快速下降可以解释为较少的治疗他们的恶化，但在研究期间，我们发现在频繁和不频繁恶化组中，随着时间的推移，使用抗生素或口服类固醇治疗恶化的概率没有变化。频繁恶化的患者住院次数和住院时间显著增加。最近的其他研究表明，病情恶化频率是治疗失败和住院的一个重要的独立危险因素。16日,17
FEV的平均下降136 ml/年的所有患者与近期其他长期吸入类固醇治疗患者的研究一致;92%的患者接受吸入类固醇治疗。Renkema等18发现使用布地奈德后FEV平均下降30 ml/年，但ISOLDE研究报告FEV下降50 ml/年1卡松。19Vestbo等20.报道值30.0毫升/年和45.5毫升/年分别为男性不吸烟者和重度吸烟者没有粘液分泌过多,这表明图约35毫升/年病人组由30%的吸烟者,尽管他们没有诊断慢性阻塞性肺病,大约10 - 15年以下的患者在我们的研究中。
FEV下降的差异1在不频繁和频繁发作者之间为8ml /年，他们的中位发作率分别为1.9和4.2 /年。在肺部健康研究中9FEV1在持续吸烟者和戒烟间歇下降了7毫升/年，每个下呼吸道的疾病，0.15-0.25疾病每年报告。这表明，在病情加重中度至重度COPD作出更大的贡献比例在FEV下降1。在本研究中，两组间8ml /年的差异代表了25%的下降由于频繁恶化的影响。
在这项研究中，患者在4年的时间里每天进行监测，使用先前接受的呼吸症状增加的标准确定病情加重。4 -6从患者自我报告的症状中发现的病情恶化中，大约有一半是由临床研究小组确认的。因此，我们确信很少有恶化被漏诊或误诊。整个队列的平均恶化率为每年2.53，高于此前报道的肺功能相似严重程度的COPD患者(每年1-2例)18每年0。99美元19)这主要可以解释为研究小组纳入了约50%的没有在临床中看到但从日记卡诊断出来的加重。这些未报道的加重不包括在以前的研究中，其中定义需要呼吸系统症状恶化，并涉及医生干预。然而，除了报告加重时鼻塞的发生率较高外，我们发现已报道的加重和未报道的加重之间没有症状上的差异。
有许多机制可以解释频繁恶化和肺功能下降之间的联系，但也有可能是一个共同的机制导致两者。这种下降可能是由气道炎症介导的，而气道炎症会因COPD加重而进一步加重，5特别是由病毒或细菌感染引起的。21气道中细菌的存在与气道中性粒细胞增多和炎症标记物有关，22日,23和气道的持续细菌定植是关系到底层气流阻塞的严重程度。24 -26我们最近发现，经常恶化的病人更有可能增加细菌的定植。27我们还表明，患者病情加重频繁具有更高水平的细胞因子白细胞介素（IL）-6和IL-8诱导痰，这表明频繁COPD恶化与增加的气道炎症相关联。5因此，患者病情加重频繁增加的气道炎症可能导致FEV的加速下滑1看到了这项研究。
我们已经表明，每年发作率仍然从一年到下一个病人中相当一致。一致性是很重要的贡献在FEV的加速下滑1频繁发作有关。我们以前曾表明，发作频率密切相关的健康状况4以及气道炎症标志物。这一发现证实了将患者分为频繁发作组和不频繁发作组的基础，并强调了针对频繁发作组的治疗的重要性。
这项研究表明，恶化频率是在COPD肺功能下降的重要决定因素。预防或改善COPD急性加重的策略可能会对这种常见疾病的医疗负担的重要影响，从而提高了发病率和死亡率。
致谢
我们要感谢Mark Roland博士在数据收集方面的帮助，并感谢英国肺脏基金会对这项研究的支持，感谢葛兰素史克公司对部分数据的分析提供的财政援助。
参考文献
脚注
资助:英国肺脏基金会
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