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摘要
背景COPD的特征是气道管腔尺寸减小和周围气道减少。大多数气道特性的研究都是基于管腔尺寸或随机采样的，这可能会导致COPD患者气道管腔尺寸和数量减少。我们试图在CT上比较COPD患者的中央气道壁尺寸和使用空间匹配气道的对照组，从而避免肺内气道的选择偏差。
方法动脉粥样硬化的多种族研究(MESA) COPD研究和COPD亚人群和中间结局研究(SPIROMICS)分别招募了50-79岁和40-80岁的COPD吸烟者和对照组。COPD是根据现行指南定义的。使用CT图像数据，按照5条标准化路径进入肺部，测量所有中央气道段(0-6代)的气道尺寸。病例对照气道比较按世代进行空间匹配，并根据人口统计学、体型、吸烟、CT剂量、肺气肿百分比、气道长度和肺容量进行调整。
结果在311名MESA COPD参与者中，第3-6代COPD患者的气道壁面积小于对照组(均p<0.001)。在1248名SPIROMICS参与者中，第1-6代的气道壁面积较小(均p<0.001)，并且随着COPD严重程度的增加，这种减少是单调的(p<0.001)。在这两项研究中，根据管腔直径或随机采样气道，COPD患者气道近端较远，对照组气道外周较多(p<0.001)，导致COPD患者气道壁较厚(p<0.02)。
结论与空间匹配的中央气道相比，COPD气道壁较薄。其他气道采样方法导致比较近端气道和远端气道，对COPD气道特性的评估可能存在偏差。
- 影像/CT、MRI等
- 慢性阻塞性肺病流行病学
数据来自Altmetric.com
关键信息
关键问题是什么?
COPD患者气道壁增厚还是变薄?
底线是什么?
与空间匹配的中央气道相比，COPD气道壁较薄。
为什么要读下去呢?
我们证明，通常用于研究COPD气道壁特性的技术，如基于管腔直径或随机取样气道，导致COPD患者更近端气道与对照组更外周气道的有偏性比较。
简介
COPD的定义是持续的气流限制，是美国和全球发病率和死亡率的主要原因。1了解COPD的病理生理学需要了解气道结构和功能之间的关系。气流限制部分是由气管支气管树的阻力特性决定的，这是一个三维分支结构。2韦贝尔对人类肺形态测量学的经典研究表明，气道尺寸根据气管支气管树内的空间位置而变化。3.因此，COPD气道特性的研究很可能需要精确的解剖定位和空间等效气道的比较，以提供无偏倚的结果。4
在病理切片或CT上考虑气道尺寸空间差异的研究一致表明，COPD患者气道管腔尺寸减小，外周气道减少。5 - 12多项组织学和CT研究显示COPD患者气道壁较厚。10，12 - 17然而，这些研究的气道样本要么基于腔管直径，要么在肺中已确定的气道内随机取样。如果COPD的特征是气道管腔尺寸减小和远端气道数量减少，那么与对照组相比，这种采样可能导致COPD病例的近端气道数量增加。这样的比较可能会引入选择偏差，从而得出COPD气道壁增厚的错误结论。
为了避免COPD气道研究中的选择偏倚，我们的目标是在两项COPD多中心病例对照研究中，比较COPD气道中心气道壁尺寸与按代数和解剖名称(如大叶支气管、节段支气管)在空间上匹配的对照组，其中一项是主要从普通人群中招募的较轻疾病，另一项主要从亚专家环境中招募的较严重疾病。此外，我们使用可能有偏差的方法重复气道壁分析，即按管腔直径取样或随机取样气道。最后，我们研究了COPD患者气道管腔口径和数量减少对Pi10有效性的影响，Pi10是一种常用来研究COPD壁厚的衍生测量方法。5，12，15—
初步结果以摘要形式提出。19
方法
研究参与者
多种族动脉粥样硬化研究(MESA) COPD研究招募了COPD病例和对照组，主要来自MESA，一项基于人群的亚临床动脉粥样硬化前瞻性队列研究，一项非重叠肺癌筛查研究，以及哥伦比亚大学医学中心的门诊社区。参与者年龄50-79岁，有≥10包年的吸烟史(其他细节和参考资料见网页补充)。排除标准为临床心血管疾病、iii期b - v期慢性肾病、45岁前哮喘、既往肺切除术、MRI禁忌症和怀孕。
COPD亚人群和中间结局研究(SPIROMICS)正在招募年龄在40-80岁、有>例20包年COPD吸烟史的参与者和有>例20包年吸烟史的对照组，以及从不吸烟者。20.排除标准包括除哮喘外的其他慢性肺部疾病(如结节病、间质性肺疾病)，身体质量指数(BMI) >40 kg/m2既往肺切除术，胸部金属(如起搏器)和怀孕。目前的分析是对完成基线评估的1278名当前或以前的吸烟者进行的。
研究方案由参与机构的机构审查委员会和国家心脏、肺和血液研究所批准。所有参与者均获得书面知情同意。
胸部CT采集与分析
两项研究的所有参与者均在64排或128排螺旋扫描仪上进行全肺胸部CT扫描(120 kVp，切片厚度0.625-0.75 mm，旋转时间0.5 s)。用BMI设置的毫安(mA)进行扫描，以保持一致的体积CT剂量指数(分别为6.1 mGy、7.6 mGy、11.4 mGy)。图像是在悬浮充分激励下获得的。两项研究均在一个阅读中心评估气道尺寸，且不考虑其他参与者信息。
中央气道树由Apollo软件(VIDA Diagnostics, Coralville, Iowa)识别。气道被解剖学标记为从气管到亚节段支气管的5条预先指定的路径:RB1, RB4, RB10, LB1和LB10。分割和标记由专门的图像分析人员进行视觉验证，并根据气管分支点的数量为所有标记的气道分配了代号，这被分配为第0代。在一个图像平面内，使用Apollo软件中的亚体素分辨率算法，垂直于局部气道段的长轴测量截面气道壁面积和壁厚，以及管腔面积、直径和周长，并沿每个标记气道段的中间三分之一取平均值。气道长度测量为分支点之间的距离。
计算每个气道的壁面积百分比，即壁面积与壁和管腔面积之和的比率，再乘以100。通过回归包含气道内周长的平方根壁面积来计算Pi10，以预测单个假设气道内周长为10 mm的平方根壁面积。每个参与者使用所有测量到的气道，以及使用每一代有5个或更多气道的气道，计算出Pi10。气道计数是通过软件来确定的，将沿着5条预先指定的路径检测到的所有视觉确认的气道段相加，并按管腔直径分层。MESA COPD研究中气道测量重现性的组内相关系数分别为壁面积、管腔面积和气道计数的0.79-0.99、0.74-0.99和0.78-0.96(见网页补充表E1-E2)。
肺体积由分割的肺图像量化。%肺气肿样肺定义为肺野内总体素< - 950 Hounsfield单位的百分比(%肺气肿−950胡)．
肺量测定法
在MESA COPD中使用干滚式密封呼吸计，SPIROMICS中使用肺速描记仪，按照美国胸科学会的建议进行支气管扩张器后的肺量测量。使用Hankinson参考方程计算预测的肺活量值。21COPD定义为支气管扩张剂后FEV比率1/FVC小于0.7，肺活量严重程度为轻度(FEV1≥80%预测)，中度(50%≤FEV1<80%预测)，严重(30%≤FEV1<50%预测)和非常严重(FEV1< 30%)。1对照组为支气管扩张剂后FEV1/FVC>0.7和高于正常下限的FVC。
人体测量学和其他协变量
年龄、性别和种族是自我报告的，身高和体重是按照标准化方案测量的。使用标准问卷项目评估吸烟史;MESA COPD患者的尿液或血浆可替宁水平证实了目前的吸烟状况。
统计分析
MESA COPD和SPIROMICS数据是分开检查的，因为前者主要来自疾病较轻的普通人群，而后者主要来自疾病较严重的亚专科患者。除非另有说明，二分变量表示为比例，连续变量表示为SD的均值。
初步分析比较了COPD患者与按代数空间分层的对照组的中央气道壁面积。某一代预先指定路径上的所有气道都包括在分析中。采用具有可交换协方差矩阵结构和稳健SEs的代内广义估计方程来解释每个参与者的多个气道测量22；线性回归调整年龄、性别、身高、bmi决定的CT剂量、种族-民族、当前吸烟状况、气道长度、肺气肿百分比−950胡， CT显示肺容积。包括身高和肺容积，以使体型正常化，并考虑CT肺恶性膨胀和吸气深度，这可能会影响气道壁的尺寸。23敏感性分析模拟了预测FEV的百分比1并根据解剖名称进行分层，作为比较空间匹配气道的替代方法，并根据COPD严重程度进行分层。气道管腔面积和百分比壁面积也根据COPD状态进行了比较，并根据相同的协变量进行了代数调整。
为了评估替代采样方法的潜在偏倚，二次分析比较了COPD患者的气道管壁面积和根据气道管腔直径以及从每个参与者随机采样(n=15个气道)选择的对照组，并对相同的协变量进行了调整。根据慢性阻塞性肺疾病的情况，对这些方法所取样气道的空间位置进行比较2以及。根据慢性阻塞性肺病的情况，比较腔径地层中观察到的气道数量。最后，计算每位使用所有气道以及每代气道的参与者的Pi10，并与COPD状况进行比较。Pi10的计算需要每个参与者5次或更多的气道壁测量;因此，0-2代的Pi10没有计算出来。
所有计算均采用SAS V.9.3 (Cary, North Carolina, USA)进行，假设检验α水平为0.05。
结果
在参加MESA COPD研究的329名参与者中，311人已经视觉确认了气管支气管树的空间映射。同样，1278名SPIROMICS参与者中有1248人已经视觉上确认了气管支气管树的映射。除了气流阻塞严重程度的差异外，纳入分析的参与者与不完全测量的参与者相似(见网页补充表E3)。
纳入的COPD患者的临床特征总结在表1．MESA COPD研究参与者的平均年龄为68±7岁，吸烟37±24包年。47%的参与者患有COPD，主要是中度严重程度。SPIROMICS样本的平均年龄为65±9岁，吸烟年龄为50±24包年，COPD更严重。在这两项研究中，与对照组相比，COPD患者中白人种族患病率和吸烟包年数更高。
与两项研究的对照组相比，COPD患者可检测到的管腔直径在2.5 mm至4.0 mm之间的气道数量减少(表1)，且这种差异与年龄、性别、身高、bmi决定的CT剂量、种族-民族、吸烟状况、气道长度、肺气肿百分比无关−950胡肺容积(p<0.001)。
在两个队列中，COPD患者的中央气道管腔尺寸明显小于对照组，这与协变量无关(见网页补充表E4)。对预测FEV的百分比进行了一致的观察1和植被覆盖度(见网页补充表E5)。
COPD的气道壁面积:空间匹配的中央气道
表2根据气道生成数和COPD与对照组之间的差异总结平均气道壁面积。在MESA COPD研究中，第4-6代COPD患者的气道壁面积明显小于对照组(p均≤0.01)。经过调整的比较(图1)，这些差异仍然具有统计学意义(p<0.001)，并扩展到第1代和第3代(p≤0.005)。通过解剖名称(见腹板补充表E6)或使用气道壁厚而不是气道壁面积(见腹板补充表E7)进行匹配时，气道壁面积与COPD状态之间也有类似的关联。
在MESA COPD研究中，根据COPD状态按代数分层的气道壁面积。无COPD患者与COPD患者的代内平均壁面积比较*p<0.05。经年龄、性别、身高、种族、吸烟状况、气道长度、肺气肿百分比调整后的平均值和差异−950胡， bmi决定的CT剂量和CT时肺容积。MESA，动脉粥样硬化的多种族研究;HU, Hounsfield单位;BMI，身体质量指数。
在SPIROMICS中，与对照组相比，第4代至第6代COPD气道壁面积显著变小(表2)．在调整后的比较中，这些差异在第1代到第6代观察到(表2)，且与解剖名称(见腹膜补充表E6)或气道壁厚(见腹膜补充表E7)匹配均具有统计学意义。与对照组相比，在SPIROMICS中，从0代到6代，COPD严重程度越高，气道壁面积越薄(图2)．
SPIROMICS中根据COPD严重程度按代数分层的气道壁面积。*p<0.05用于无COPD患者与COPD严重程度患者之间气道壁面积的代内比较。经年龄、性别、身高、种族、吸烟状况、气道长度、肺气肿百分比调整后的平均值和差异−950胡， bmi决定的CT剂量和CT时肺容积。COPD研究中的SPIROMICS、亚群和中间结局指标HU, Hounsfield单位;BMI，身体质量指数。
在气道壁面积和预测FEV百分比之间观察到类似的关联1和植被覆盖度(见Web补充表E8)。
在两个队列中，COPD的壁面积百分比明显大于对照组，且与协变量无关(见网页补充表E9)。使用百分比预测FEV进行了一致的观察1和植被覆盖度(见网页补充表E10)。这些关联，结合上述COPD患者气道管壁和管腔尺寸较小的观察结果，意味着管腔面积相对于管壁面积的比例较小。
COPD患者气道壁面积的评估采用气道采样的替代方法
在MESA COPD研究中，当根据腔腔直径选择气道时，直径为2.5-4.0 mm的气道与对照组相比，近端气道在COPD中的比例显著增加(全球χ2: p < 0.001)。管腔直径4.0-5.5 mm和5.5-7 mm的气道观察到类似的结果(全球χ2:两者p≤0.01)在MESA COPD研究中。在SPIROMICS中，与对照组相比，观察到管腔直径2.5-4.0 mm、4.0-5.5 mm、5.5-7.0 mm、7.0-8.5 mm和8.5-10.0 mm气道中COPD近端气道所占比例更大(全球χ2: p<0.001)。
在MESA COPD和SPIROMICS研究中，根据管腔尺寸选择的气道在未调整和调整的管腔直径为2.5-4.0 mm、4.0-5.5 mm和5.5-7.0 mm的气道中产生了COPD更大管壁面积的相关性(p均<0.001;表3)．
当从每个参与者的观察气道中随机选择15个气道时，COPD病例中选择近端气道的比例明显高于MESA COPD和SPIROMICS对照组(全球χ2:两者p≤0.01)。使用从观察到的气道随机取样的气道进行分析，COPD患者的气道壁面积也比对照组大(表4)．
Pi10在COPD中的作用
当采样气道的空间分布不同时，要实现Pi10的无偏性比较，需要在整个代的采样范围内，平方根壁面积与管腔周长的比值相似。然而，在MESA COPD和SPIROMICS中，观察到这一比率有显著差异(Kruskal-Wallis:两者p<0.001)。
因此，在空间匹配的气道中计算Pi10应该产生对Pi10的无偏估计。事实上，与MESA COPD的4-6代对照组(p<0.03)和SPIROMICS对照组(p≤0.01)相比，根据代数进行空间匹配导致COPD的Pi10明显更小;图3)．
Pi10与SPIROMICS中COPD状态的关系。无COPD患者与COPD患者的Pi10均值比较*p<0.05。计算Pi10需要每个参与者5个或更多气道;因此，0-2代未计算Pi10。经年龄、性别、身高、种族、吸烟状况、气道长度、肺气肿百分比调整后的平均值和差异−950胡， bmi决定的CT剂量和CT时肺容积。COPD研究中的SPIROMICS、亚群和中间结局指标HU, Hounsfield单位;BMI，身体质量指数。
相比之下，从所有测量气道中计算Pi10得出的结果表明，与MESA COPD和SPIROMICS对照组相比，COPD的壁尺寸增加(两者p<0.001;图3)．
讨论
在两项关于吸烟者的独立研究中，平均而言，当中央气道根据代数或解剖学名称进行空间匹配时，COPD与CT上的气道壁面积明显小于对照组相关。对气道腔直径取样或从观察到的气道随机取样进行分析，COPD患者气道近端比对照组多，因此引入了选择偏倚，提示COPD患者气道壁面积更大。Pi10的结果相似。除了观察到的气道壁厚度减少外，这些结果表明，气道壁形态学、组织学和基因组学的研究应将COPD患者的气道空间匹配情况与对照组进行比较。
本研究首次比较了COPD患者常用的气道采样技术来研究气道壁尺寸。与我们的观察结果一致，在比较解剖匹配的气道段时，COPDGene研究还观察到中央气道壁面积显著变小。24相比之下，一些研究表明COPD的壁较厚。10，12 - 17，25然而，我们怀疑这些关联可能存在偏差，因为根据疾病状态从气管支气管树的不同位置取样，我们在当前的研究中重复了这种偏差。气道壁和管腔尺寸，以及平方根壁面积与管腔周长的比值，随着代数的不同而有显著差异，3.我们发现，当气道以管腔直径或随机采样时，这导致气道按COPD状态的空间分布存在差异。在本研究中应用这些偏置采样技术得出的结果表明COPD气道壁较厚。
壁腔比例测量(如壁面积百分比)已被报道在COPD中增加，6 - 8，23这被一些人解释为COPD患者气道壁增厚侵犯和狭窄气道管腔的证据。在没有比较绝对气道尺寸的情况下，该推断假设COPD患者和对照组患者的气道总口径相似。然而，与COPDGene队列一致，24我们发现，与对照组相比，COPD患者的管壁和管腔面积减少，尽管管腔大小的差异更大，这一发现可能对气流限制具有更大的生理重要性。
COPD中观察到的壁面积较小的机制不是本文的主要焦点。然而，由于copd相关的恶性膨胀或CT时次极大吸气引起的肺容量差异似乎不能解释我们的发现。23通过CT调整肺体积和气道特定长度，COPD患者的肺壁面积始终较小，这表明气道不仅被拉伸，因此变薄。
其他可能的机制包括气道壁张力降低导致的气道平滑肌退化，慢性气道炎症导致的细胞凋亡或替代纤维化，或支气管血管体积减少。26，27在本研究中，我们没有评估气道壁的组织学。因此，COPD患者气道壁的某些成分可能增加。5，25最后，我们提出了平均值的差异，这表明大多数COPD患者气道较薄，但不排除一部分患者气道壁较厚的可能性。
我们的分析没有包括许多管腔直径小于2mm的气道，许多人认为低于这个阈值的气道阻力会导致COPD。28，29这部分是由于CT分辨率，9以及在大型研究中视觉确认第六代气管支气管树空间映射的技术要求。然而，经典的研究28，29将小于2mm的气道描述为COPD主要阻力部位的研究可能受到此处所述的相同偏差的影响:当固定直径导管在COPD中可能更近端楔入时，比较外周和中心阻力可能会对与气道阻塞部位相关的推断产生偏差。正如柳井正所证明的那样，中央气道可能也有助于COPD的气道阻力29和Macklem。30.然而，组织学证实中央气道较少和较薄，以及空间匹配外周气道的方法是必要的。
基于组织学特征(如膜性、18软骨5末端细支气管9)在本文中没有涉及。然而，这些组织学上定义的气道跨越了好几代，3.因此，不能排除在COPD患者中对具有相似组织学特征的近端气道取样所导致的偏倚。
被粘液阻塞的气道段可能没有被成像软件检测到。然而，考虑到近端气道(如主支气管和大叶支气管)不太可能发生完全的粘膜阻塞，且空间映射再现性极好，我们也观察到COPD严重程度增加与气道壁薄之间的关联，我们不认为这种采样偏差有助于我们的研究结果。31
总之，在两项关于吸烟者的独立研究中，当比较空间匹配的气道时，COPD与大部分中央气管支气管树的气道壁厚度显著降低有关。通过腔腔直径或随机采样气道导致COPD状态的不同空间分布，并在气道壁特性研究中引入了选择偏差，使用Pi10也是如此。COPD患者气道形态计量学、组织学和基因组学的研究应在空间上匹配气道，以避免由于近端气道与外周气道的比较而产生的潜在的大选择偏差。
参考文献
补充材料
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补充数据
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本数据补充文件:
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脚注
贡献者BMS参与了研究概念和设计、数据分析和解释、手稿起草和修订以及最终批准。EAH参与了研究设计、数据采集和分析、稿件修改和最终批准。DR参与了研究概念、数据分析、稿件修改和最终批准。MKH、SC和EK参与了数据采集、稿件修改和最终审稿。KMD参与了数据解读、稿件修改和最终审稿。EB、DC、REK和SR对研究设计、数据采集、手稿修改和最终批准做出了贡献。RGB对研究概念和设计、数据收集、采集和分析、手稿修改以及最终批准做出了贡献。
资金NIH/NHLBI R01-HL093081、R01-HL077612、R01-HL075476、N01-HC95159-HC95169、HHSN268200900013C、HHSN268200900014C、HHSN268200900015C、HSN268200900016C、HHSN268200900017C、HHSN268200900018C、HHSN2682009000019C和HHSN268200900020C;怀念之情santé Québec。
相互竞争的利益作者已完成国际医学期刊编辑委员会的潜在利益冲突披露表格。
伦理批准国家心肺血液研究所(NHLBI)和所有参与机构。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据共享声明本研究中使用的数据来自两项正在进行的COPD前瞻性队列研究。有兴趣使用这些研究数据的人士请与通讯作者联系或访问研究网站。