新型药物和药物组合治疗肺结核
BMJ2014年;349年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g5948(2014年10月16日发表)引用这个:BMJ2014;349:g5948
这篇文章有一个修正。请参阅:
- 函授:M Dedicoatmartin.dedicoat在{}heartofengland.nhs.uk
一个56岁的男子出现在他的小腿疼痛和麻木。他一直在治疗肺结核前6周。他认为他的症状开始两周之前,在结核病临床治疗改变了他从准备到多个固定剂量组合,不同的药物。他认为新平板电脑可能会导致他的症状。他的合作伙伴也在接受治疗肺结核,但平板电脑更少每周服用一次,他想知道他是否可以与她相同的治疗。他的历史过量饮酒和承认酗酒在周末。
什么小说药物用于治疗肺结核和组合?
成功的结核病治疗需要长期(6个月或更长时间)代理组成的多种方案对不同分枝杆菌目标,积极与变量固有电阻存在细菌的数量在不同的州在感染宿主的复制和持久性。实现高治疗结核病控制的毕业率是一个关键组成部分。在全球范围内,2012年报告的610万例肺结核,040万病人没有完成之前的第一线治疗。1这些病人多药物耐药性肺结核的患病率较高(表1所示⇓),12这是更具挑战性的治疗因为二线结核病药物更有效和更有毒。因此,更简单和更短的治疗方案对药物敏感结核病和耐药结核病更有效和更安全的方法是必要的。
在本文中,我们将回顾的固定剂量组合公开第一行的药物;氟喹诺酮类原料药作为缩短二线药物与潜在治疗药物敏感结核病;和bedaquiline delamanid,第一多药物耐药性结核病新药与小说的行动机制批准了超过40年。每周我们还将评估新方案使用rifapentine治疗潜伏结核感染。病例发现和治疗潜伏结核感染的高危人群(如联系人的结核病例和移民的国家结核病高负担)常规只有较低的国家结核病负担。然而,要实现到2050年消灭结核病的全球目标(不到一个新的案件每年每百万人口),1升级需要潜伏结核感染的治疗。3其他新药开发但不批准临床使用将不会讨论。
他们如何工作?
一线抗结核药物的固定剂量组合
第一行肺结核治疗方案(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺为两个月,紧随其后的是异烟肼和利福平在未来四个月)的治愈率为95%以上。45第一行方案推荐给所有的病人,除非抵抗是已知或疑似从先前的治疗失败或non-completion的历史。表2⇓细节的作用机制对公开第一线药物。
避免与单一药物,减少不恰当的治疗获得性耐药的风险,尤其是当没有使用直接观察治疗,固定药物组合广泛应用(表3所示⇓)。四种药物组合在2013年英国可用。四种药物组合大大降低了患者的平板电脑在强化阶段的治疗,每天从9到16到3 - 5片。
历史存在的担心减少了利福平当结合其他一线药物的生物利用度。6虽然已改进质量保证,15个随机对照试验的荟萃分析比较固定的药物组合和不同的药物制剂发现一个趋势治疗失败或复发的风险更高(4.2%组合v3.1%;相对危险度1.28,95%置信区间0.99 - 1.7),在发展获得性耐药的病例中没有区别。7少数的研究评估病人的满意度和依从性,证据支持固定药物组合也是有限的。然而,使用固定的药物组合仍然是首选由于显著降低成本和简化操作和后勤。
氟喹诺酮类原料药药物敏感结核病
氟喹诺酮类原料药是广谱杀菌药物,抑制细菌DNA合成。他们有不同的作用机制与其他代理人认为,用公开第一线药物无交叉耐药性。它们通常用于耐药结核病,尽管其功效受到一些随机对照试验和使用是主要基于专家的意见。8
药物敏感结核病,一些随机对照试验表明,莫西沙星与早些时候和较高的痰文化转换为负(代理治疗反应的标志)代替乙胺丁醇和等效代替异烟肼时转化率。91011这导致了一个随机对照试验结合莫西沙星和rifapentine两周一次的方案在四个月延续阶段,与莫西沙星代替异烟肼在最初的强化阶段。12试验显示不可接受的治疗失败和与标准疗法相比复发率(17%v4%),但是另一个六个月的手臂每周使用莫西沙星,rifapentine非劣方案的标准。进一步大规模随机对照non-inferiority试验评价两种不同的日报,四个月方案包含莫西沙星与标准六个月疗程相比并没有显示non-inferiority包含莫西沙星的方案。13的基础上可用的证据,不推荐使用氟喹诺酮类原料药的药物敏感结核病,除非患者的一线药物。
Bedaquiline耐药结核病
diarylquinolone, bedaquiline小说的第一次公开药物类,分枝杆菌ATP合酶抑制质子泵,禁用细胞能量依赖的过程。14二期随机对照试验相比bedaquiline与安慰剂治疗的前六个月有五个药物背景方案(从氨基糖苷类、氟喹诺酮类、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺和环丝氨酸/ terizidone),与背景方案持续12 - 18个月。15bedaquiline集团有一个短的时间中位数痰转换(83v125天)和一个更大的六个月的转化率(79%v58%),在30个月与治疗成功率在58%的病人(与之相比,安慰剂组32%)。此外,背景方案中的耐药发生bedaquiline组的频率更低。10人死亡发生在bedaquiline与之相比,安慰剂组两组。Bedaquiline是加速批准在美国(和最近在欧盟)治疗耐药结核病患者没有其他选择。值得注意的是这是一个相对较小的研究和进一步的数据是必要的。
Delamanid耐药结核病
Delamanid是小说nitroimidazole抑制霉菌酸的合成,分枝杆菌细胞壁的一部分。16批准为耐药结核病患者没有其他治疗方法只在欧盟,一个8周的基础上随机对照试验表明,45.4%的患者给予delamanid两个月后,与一个个性化背景方案,实现两个月痰文化转换与29.6%的患者给予安慰剂。17进一步开放标签在24个月的分析表现出一种生存优势:1%的死亡率,对于那些把delamanid至少六个月,这一比例为8.3%,对于那些delamanid两个月或更少或安慰剂。18第三期临床试验评估delamanid与前六个月的优化背景方案治疗耐药结核病是正在进行。19数据的使用delamanid仍然有限。
Rifapentine潜伏结核感染
复活的风险潜伏结核感染可以用六个月减少了60%或更多的日常异烟肼(推荐在美国)或三个月的日常利福平和异烟肼(推荐在英国)。20.21这些日常疗法的有效性降低治疗完成率较低。
Rifapentine长期代理利福霉素抑制细菌的RNA聚合酶。Rifapentine许可在美国和在欧盟孤儿药的地位。肺结核的rifapentine试验显示,HIV阳性的病人,令人失望的结果22但其长半衰期导致其使用潜伏结核感染的兴趣。一个多中心、开放标签随机对照试验相比,潜伏结核感染每周rifapentine和异烟肼作为直接观察治疗3个月和自我管理日常异烟肼为9个月。23短rifapentine组合方案和异烟肼单一疗法一样有效预防结核病结核病的发展(累积率0.19%v0.43%(差0.24,95%置信上限限制的差异0.01%)和毕业率较高(82.1%v69%;P < 0.001)。第四阶段试验比较直接观察与自我管理每周rifapentine /异烟肼正在进行。24只有非常有限的数据存在使用rifapentine除了通过直接观察到的管理;进一步的探索试验计划。
他们有多安全,预防措施是什么?
固定的药物组合
与固定利率的不利影响药物组合类似于那些独立的药物制剂(表2⇑)。可以多因子的肝毒性,结果合并施打其他药物或疾病。吡哆醇补充建议患者与神经病变相关的其他条件(表2⇑)。患者慢乙酰化器状态由于N-acetyltransferase多态性2异烟肼毒性相关的风险增加,25但是预测的乙酰化器状态治疗之前是没有必要的。
氟喹诺酮类原料药
氟喹诺酮类原料药广泛应用于社区获得性感染,和他们的安全,包括最近,莫西沙星,是良好的。26严重的副作用,如病变和威胁生命的肝毒性是罕见的。天生的患者使用QT间隔时间延长,电解质紊乱,或器质性心脏病并发抗心律失常或服用其他药物,延长QT间隔应该避免。
Bedaquiline
常见报告的不良事件包括恶心、关节痛、头痛和呕吐。15使用bedaquiline限制由于延长QT间隔明显的试验数据涉及160例患者(校正QT间隔超过450 ms bedaquiline组的报告为26.6%而安慰剂组为8.6%),肝毒性(8.8%v(12.7%的1.9%),和过度死亡v2.5%)。15Bedaquiline代谢的细胞色素P450 (CYP) 3 a4,所以这种酶的抑制剂或诱发者应该避免。
Delamanid
除了恶心,呕吐,头晕,其他重要的副作用是焦虑、感觉异常和地震。安全分析中包括481名患者,严重不良事件在delamanid和安慰剂相似武器除了QT间隔延长(10%和13%在那些delamanid 100毫克和200毫克每日两次,分别与之相比,安慰剂组4%)。17Hypoalbuminaemia QT间隔延长,是一个风险因素,不应使用delamanid如果血清白蛋白浓度低于2.8 g / dL。
强大的CYP3A4抗病诱导剂(如卡马西平、苯妥英、和利福平)减少delamanid浓度,并合并施打应该避免。与强CYP3A抑制剂(克拉霉素、唑类、lopinavir /例如)增加代谢物的浓度与QT间隔延长,应该避免。
Rifapentine
涉及胃肠道副作用(恶心、呕吐)和肝毒性。三个月的每周rifapentine /异烟肼的肝毒性较低比九个月的潜伏结核感染(0.3%异烟肼单药治疗v2.0%;P < 0.001)。23然而,停药后整体rifapentine /异烟肼高由于其他可能的过敏反应包括严重的低血压和血小板减少。
像其他药理(利福平、利福),rifapentine CYP3A强烈诱导物和可能降低其他药物的浓度由CYP3A代谢。病人使用激素避孕应该添加或切换到一个障碍的方法。
它们的成本效益如何?
固定的药物组合
固定药物组合提供50%节省采购成本而单一的药物制剂。27它们的使用也简化了全球采购、存储和分布。
氟喹诺酮类原料药
在缺乏资源的环境下,六个月的治疗第一行公开相当于当前成本5天莫西沙星。28即使有证据有效的短疗程的治疗,治疗方案的成本包含莫西沙星不会证明目前常规使用。
Bedaquiline
成本效益模型添加bedaquiline耐药结核方案表明,它可能是成本有效的大多数设置,但结果不确定在低收入的设置。29日这些结论是高度依赖于模型假设,并进一步分析需要评估负担能力在不同的设置。
他们是如何监控?
固定的药物组合
基线肝酶和肾功能药物是第一行开始前应该进行测试。如果这些测试都是异常的,个人代理可能需要给出例子,4级或更大的慢性肾脏疾病患者,建议减少剂量的吡嗪酰胺和乙胺丁醇。常规临床评估其他不利影响如表2中列出⇑应该执行。
案件结果
这个病人应该告知他所有的平板电脑是一个强有力的公开标准治疗的一部分,他应该继续把他们尽可能确保治愈。其它原因造成的周围神经病变,如糖尿病、酒精、或艾滋病毒感染应该排除如果诊断和管理。检查应确保患者正确的剂量异烟肼的重量。吡哆醇可以增加到50毫克每日补充,和紧急审查结核诊所应该安排。他的合作伙伴可能是rifapentine /异烟肼每周方案潜伏结核感染,这是不恰当的治疗活性肺结核。
建议对患者
肺结核可以活跃,当肺结核病菌积极体内繁殖,或潜在的bug时躺在静止状态。潜伏性感染患者不会感到不适,但感染可以检测到一个皮肤测试或血液测试。两种形式都是可以治愈的
活动性疾病需要治疗的组合至少四种不同的抗生素,在强化阶段两个月之后,至少有两个抗生素4到10个月。治疗的药片,每天或每周的三倍
潜伏性感染治疗还包括抗生素,但还需要更少的抗生素和治疗较短(3 - 6个月)
组合的抗生素是必要的,以防止肺结核病菌从任何个人抗生素产生了耐药性。如果不是所有的抗生素或没有足够的剂量,结合可能不再工作,你可能需要一个不同的组合或治疗的时间较长
抗生素治疗结核病可能影响或受其他药物。你必须告诉医生关于所有其他你所服用的药物在结核病治疗开始之前,通知医生,你在开始任何新的结核病治疗药物
抗生素治疗肺结核会影响皮肤、肝脏、神经,和眼睛。如果你开发一个皮疹、呕吐或疾病不解决,痛苦的手或脚,或视觉障碍,你必须立即通知你的医生或者护士肺结核
新药和组合来治疗结核病正在评估在临床试验中。这可能缩短和简化结核病治疗在未来十年
笔记
引用这个:BMJ2014;349:g5948
脚注
这是偶尔的一系列文章治疗常见的或严重的条件,包括新药和旧药物和重要的新适应症或担忧。系列顾问罗宾蕨类植物,临床药理学的名誉教授,伯明翰大学和伯明翰市立医院,和艾伯特铁心血管临床药理学教授,伦敦国王学院。提出一个主题,请电子邮件我们实践在}{bmj.com
贡献者:作者共同写了论文的初稿和参与后续修订。医学博士是担保人。
利益冲突:我们已阅读并理解利益的BMJ政策声明和声明以下利益:没有。
出处和同行评议:委托;外部同行评议。
病人同意不是必需的(假设的场景)。