(米/ XDR)耐多药和广泛耐药结核病(TB)是新兴的公共健康问题1,2]。2011年,世界卫生组织(世卫组织)估计1200万年全球流行的结核病例,相当于每100人170例000人口,这些估计有630 000例耐多药的影响结核分枝杆菌压力(3]。在新诊断患者∼3.7%被感染耐多药结核病菌株,但令人不安的事实是,耐多药结核病的流行新病例中一些前苏联国家超过30% (4,5),广泛耐药结核已被确定在84个国家和耐多药结核病例的平均比例广泛耐药结核模式是9.0%3]。进一步增加了问题的报道“完全耐药结核病(6,7世卫组织[],目前不承认8,9]。
治疗耐药结核病更昂贵和更有毒如果药物敏感结核病规定价格相比,和目前需要2年的治疗10]。每个病人治疗耐多药结核病例的成本非常高(11,12),尽管国际公共卫生工作,治疗结果不是非常有前途13- - - - - -15]。Dielet al。(16)表明,耐多药结核病患者的直接治疗相关的成本可达€52 259在德国(表1)。
迄今为止最大的耐多药结核病组分析(13)情况下成功治疗的比例为62%,与7%的失败或复发,9%的死亡和17%的违约;广泛耐药结核组40%达到治疗成功,22%治疗失败或复发,而15%的死亡和16%的违约(14,15]。
在这个问题的欧洲呼吸杂志(收获)一群荷兰格罗宁根[17]报道未来的药代动力学(PK)研究结果旨在量化接触linezolid克拉霉素的影响。简单来说他们观察到克拉霉素,一些活动对结核杆菌和良好的耐受性,增加linezolid接触(即。增加linezolid的血液水平,这是一个非常昂贵的和有毒的药物)。作者决定量化这种现象管理修复剂linezolid(300毫克,一天两次)+一个变量之一克拉霉素(250 - 500毫克每天一次)。使用验证PK方法证明linezolid暴露显著增加合并施打后的克拉霉素500毫克的中位数(四分位范围)44%(23 - 102%),与基线相比条件,而250毫克克拉霉素没有显著影响。合并施打被大多数患者耐受性良好;没有患者出现严重不良事件。
这些发现的临床意义如下:1)克拉霉素可能用作linezolid助推器,正如暴露于低剂量使用例如提高蛋白酶抑制剂联合抗逆转录病毒治疗;和2)相对廉价的克拉霉素可以减少昂贵的处方剂量linezolid而暴露是相同的(预计相同的毒性),使更多的经济资源用于治疗其他(更)耐多药结核病例。
也在这个版的收获一封同样的荷兰集团提供了一个示例的临床应用治疗药物监测(TDM) [18]。研究提供了,第一次,抗结核药物的渗透到人体组织的证据(TB-destroyed肺在这种情况下)平行于他们的血药浓度。他们的文章中所描述的情况是复杂的,是一个年轻的女性在索马里结核分枝杆菌应变是所有一线药物以及抗组V一(prothionamide)。
TDM执行,定期进行在这个诊所,核心药物处方包括linezolid [19和莫西沙星。这项研究结果表明,渗透在肺是优秀的,基于组织匀浆,在越来越少的破坏的肺。
本研究首次提供了两个重要的临床证据:1)并行测量的可行性,通过TDM、血液和肺组织的抗结核药物浓度和2)linezolid和莫西沙星的优秀渗透甚至在破坏肺部组织。
TDM,虽然没有在结核病专家、临床药理学(闻名20.- - - - - -22]。它是基于血液样本的收集和允许体外血药浓度,评价,因此,它的潜在的定量影响药物的目标。耐药性的发展结核分枝杆菌是由于治疗不足(23,24),尤其是剂量不足或给药频率,没有遵守规定的方案,PK可变性(25,26]。而新技术/化验已经开发的快速检测耐药(27]TDM没有被用于其全部潜力结核病治疗管理(22),一种药物的低血清水平与剂量调整容易纠正。
表2总结了PK二线抗结核药物的参数。这样的调整是重要治疗患者治疗反应偏慢(即。吸收不良、不准确的剂量改变代谢,药物之间的相互作用(13,21),或PK可变性25]),具有耐药结核病,药物之间的相互作用的风险,不良事件或不耐受给定药物当这个药物是必要的,以确保积极的结果或并发疾病明显复杂化药理新陈代谢。这类患者可能受益于TDM阻碍了分枝杆菌的耐药性进一步的发展,因为接触sub-inhibitory药物浓度。在更复杂的情况(如。广泛耐药结核菌株),只有四到五个有效的药物可用,TDM甚至可以拯救生命的如果它检测和纠正吸收不良之前进一步选择电阻。
虽然TDM似乎是一个有前途的方法、后勤和和问题仍限制其应用研究型机构。另一种具有成本效益的方法是“干血点”(DBS) (29日)(图1),这使TDM技术更容易执行,即使在远程设置。DBS相比与传统静脉血液取样,需要住院治疗,容易采样的优点,小血容量的使用、储存和运输。星展银行正处于起步阶段,需要额外注意事项药物分析方法的开发和验证。
干血现货(DBS)治疗药物监测。血液被收集在纸上条(a)和用一个塑料袋包装干燥剂条干。样品可以通过定期发布运输(b)或任何其他适当的手段。地带的DBS收集和提取药物浓度随后测量使用验证方法。个人通信d.h Vu(格罗宁根的格罗宁根大学、荷兰和河内大学制药、河内,越南)。
TDM的成本从实验室到实验室和从国家各有不同。在一项研究成本被计算每个体药物(80美元20.),而其他的收费80美元单一药物的一个单独的测试,每测试70美元,如果两个或多个时间点测试,每个病人(个人通信;查尔斯·a·Peloquin药学院和新兴病原体研究所,佛罗里达大学盖恩斯维尔,佛罗里达州,美国)。换句话说,测试四种药物的总成本2和6 h后观察口服剂量将增加8×70美元或560美元,这还不包括成本的收集、处理和运输样品。尽管这似乎添加一个重要的财政负担,如果考虑到耐多药结核病治疗的总成本/病人(包括不良事件的成本的管理、成本的后果不成功的结果(即。失败/死亡/复发)和耐药结核分枝杆菌密切接触传播),早期干预调整剂量,并可能缩短治疗的时间,TDM可能会证明成本效益的考虑到治疗耐多药/广泛耐药结核病[整体成本非常高11,12,16]。
不幸的是,没有许多建立实验室提供的TDM和解释结果。然而,情况正在改变,在美国一些实验室开始做药物测试内部,有一个实验室(美国佛罗里达大学、佛罗里达、FL)提供化验和他们的个性化解读(个人通信;查尔斯·a·Peloquin和[20.])。而在欧洲的科学家在奈梅亨(荷兰)已经开始建立一个能力验证计划(个人通信;查尔斯·a·Peloquin)。因此国际实验室提供TDM的数量应该生长在不久的将来。
在的角度来看,我们可以梦想未来的设计质量保证体系以类似的方式,由世卫组织和国际抗结核和肺病联盟(IUATLD)一线抗结核药物药敏试验(方案二线药物是目前正在开发的)(3,30.]。一些,品质管理,参考实验室可能收到参考耐多药结核病诊所(星展银行图1)。尽管如此,今天,TDM视为一种技术适用于高收入国家,一些参数可能会为未来的扩张它的使用。1)虽然TDM,正如前面所讨论的,是一个相对昂贵的检查,储蓄的抗结核药物处方和(相关费用)减少不良事件可以自费费用。2)DBS简单收集,这个操作可以在任何外围健康诊所。3)DBS不包含任何传染性物质,可以发送通过正常的邮件,而批结核分枝杆菌压力应该根据国际法规和精确是非常昂贵的。
最后但并非最不重要,没有目前现有的指南建议使用TDM的难治性耐多药结核病例(10,31日,32]。我们希望在这些提供的证据收获文章,连同所需的证据,将(希望)不久将可以允许这种技术被包括,迟早有一天,那些“正式”支持更好地管理最严重耐多药/广泛耐药结核病病例。
在这里讨论的所有建议药物声音,坊间临床数据支持的,它仍然是不确定的证据从前瞻性随机临床试验会即将到来。因此,时至今日,它仍然是一个临床决策执行TDM,非常相似的决定订单完成血液计数,电脑断层扫描,或在结核病患者磁共振扫描。所有的这些测试,包括TDM,如果他们告知治疗决策是有用的。TDM,决定使用什么剂量和频率对于一个给定的药物。只有四个或五个有效的药物可用于治疗耐多药/广泛耐药结核病一个复杂的情况下,和失去一个药物可能代表病人的死刑,做任何工作都应该使用这些药物以最好的方式“救命”。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年4月26日。
- 接受2013年4月26日。
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