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Editor-Prader-Willi综合征(PWS)是一种由基因决定疾病的缺失一个或多个母本印记基因的表达(s)在染色体区域而15 q11 - 13区段的结果在一个面部外观特点,学习障碍(智力迟钝),和严重的暴食行为由于异常饱腹感应对食物摄入量,连同一系列的其他行为。起初,据马等,1PWS是作为一个肥胖综合症,短期增长,隐睾症,精神发育迟滞后张力减退在新生儿期。随着越来越多的人在PWS综合症开始报道和研究,增加其它行为特点和临床特征,诊断标准的共识。2同时,疾病的遗传学得到关注。首先是发现对许多人来说有一个明显的染色体缺失的近端部分15号染色体的长臂(而15 q11 - 13区段)。报告的一个明显的表型相似的删除与截然不同的综合征(如Angelman综合征,),3和PWS的观察的结果是一个删除的15号染色体上的起源、孕产妇起源的15号染色体,导致承认性别特定的印记基因的位点占两个不同症状与明显相似的染色体缺失有关。4孕产妇染色体15二体性,印记中心突变,染色体易位占non-deletion PWS的病例。5
在报道氏综合症(PWS)援引患病率有人称“大约在25 000活产”,6”一个在25 000年和一个在000出生的孩子”,7“(估计)不同,留学生从1 5000年10 000;1 000年10;1 000年15;1 000年25;000年10至30至000”。8似乎只有两个估计基于流行病学数据,Akefeldt等7和少女等。8在后者北达科他州的研究中,作者调查了儿科医生,神经学家,和临床遗传学家也联系了国家的综合评价中心,国家医院,国家机构“智障”,和组家庭的发展性残疾,包括浆的人。在大多数社区,至少四个咨询的信息来源。每个被一页的问卷说明绘画的PWS帮助识别的迹象。响应率为99%。这些过程产生了八个男性,8个女性,一个人的性别,年龄范围从9到30年。当时北达科塔州的人口年龄范围是263 444,给流行率1:16 062,相当于1 395年在整个人口38分到来。报导没有透露基因诊断的病例数。
在Akefeldt的研究等,7作者估计PWS的患病率在年龄范围0 25年农村瑞典Skaraborg的县,通过测量儿科医生,neuropaediatricians,儿童精神病学家,学校健康访问者,全科医生,和医生工作领域的通用医学、康复和心理障碍。作者流传诊断标准PWS这些专业人士,还邀请了所有学校护士在PWS的县研讨会。请求了,所有的人可能PWS通知。浆被neuropaediatrician检查所有可能的人,一个儿童精神病学家,儿童心理学家和语言病理学家。临床诊断的基础上进行了他们的发现。11人(7男4女)被认为是绝对规模和进一步五(两男三女)被认为是可能的。这些数字给人口普遍存在的“明确浆”的25岁1:8 500和7 - 25年1:8000之间。如果怀疑PWS的人还包括,这些患病率成为1:6700 1:5000,分别。
这些不同的人口估计可以在几个方面进行协调,包括抽样错误,确定差异,高死亡率年龄在25 - 30之间,或不同的患病率在不同的人群。这些可能的前两个申请,至少在某种程度上。高死亡率从未被报告为特定于一个特定的年龄段。最后的解释是与接受的观点PWS的随机新创基因突变发生。这个接受的观点是支持的事实,在这两个研究性别比例接近1:1,如果在瑞典的研究中,人们用“可能”以及“明确的”PWS统计。显然,如果对此的解释是,患病率随人口研究,那么这些估计不能普遍到其他国家。
我们描述一个人口患病率研究是在英国,作为一个更大的研究调查PWS表型的异质性。目的是找到所有明确或可能病例前英格兰& PWS的牛津健康区域,由县贝德福德郡,伯克希尔哈撒韦公司,白金汉郡,剑桥郡,诺福克,北安普敦郡,牛津郡,萨福克(人口约500万人)。所有年龄段被包括在内,以便获得一些估计规模人口的死亡率,并尽可能诊断证实了常规诊断方法使用SNRPN甲基化,9或者,如果这是不可能的,公认的诊断标准。
方法
自的理想的随机抽样方法是不切实际的罕见疾病临床诊断要求,计算的方法在该地区的所有已知的情况下,在上面所述的研究。区域研究的大小选择后管理和统计方面的考虑。该地区选择包括约五百万人,约十分之一的英格兰和威尔士的人口。使用卫生地区有利的管理,因为伦理委员会和实验室和临床基础设施区域。人口患病率在上面的引用先前的研究中,发现一起统计能力考虑,建议研究的表型需要至少这人口的大小。
健康、教育和社会服务专业人士(详细的)联系,共同浆的特性列表,问他们知道任何人完成至少一半的(见)。此外,英国要求PWS协会建议关于数字协会生活在研究区。为了保持匿名,首字母、性别和出生日期(或年龄)的提名要求;这些都是必要的,以避免重复计算的人可能有综合症。他们也问他们准备向前的来信我们PWS的人邀请他们参与表型研究。(注意,匿名和间接接触研究伦理审批条件;因此没有其他细节被提名的人没有联系我们)。所有人员谁愿意被招募到表型研究认知评估人的规模和深度访谈(包括部分询问存在与否的症状包括共识诊断标准)与父母或主要护理人或两者兼而有之。血样后收集到所有那些愿意并且能够提供样品。在某些情况下,主题不愿或有困难时获得样本,给出许可访问以前的遗传记录。 For most participants in the phenotypic study, therefore, a diagnosis of PWS could be confirmed either clinically (parents/carers were asked at interview about the presence or not of consensus diagnostic criteria) and/or genetically. In the region, there is a collection of group homes for people with PWS. Only those funded from within the study region were included in the population part of the study, the others coming from outside the region.
研究的活跃时期,1998年9月至2000年6月,167人诊断为浆浆症状或通知我们从前面列出的来源,包括提名的父母和其他亲戚有饮食问题和其他PWS症状的人回应媒体上诉。无花果1显示了这个群体的细分的参与表型研究,获得的血液样本,基因测试结果,和临床诊断。这个数字显示后消除那些被发现死亡的提名,是难以捉摸的,在初步调查没有发现浆,或该地区已经搬走了,123可能PWS的人包括在内。这123,31日之前诊断PWS不愿参与表型研究,因此唯一的数据是由那些被人研究。8这些来自遗传实验室,在剩下的23例遗传状态没有。许多(75)123年提名来自多个来源,详细表1;许多人提名为“也许”,特别是父母的提名。31日未见的没有一个是“也许”。表1也给了命中率(即阳性病例数)的情况下出现在各种来源。
故障组。
92人中原则上同意参与表型研究,基因检测对67名参与者是有可能实现的。其他的25日,八被认为没有PWS面试。与12日以前的基因测试的结果得到证实诊断。其余五人包括满足临床标准。27人,92被认为没有浆(上面的八个临床理由,11个临床和遗传基础,进一步8基因理由)和65符合临床和/或遗传标准。我们的报告是基于后者(65人)和31人不愿参与更大的研究中,共有96名。
无花果2显示了频率按年龄(午夜31.12.99标准化)的96人。
频率的年龄。
结果
有两个明显的错误在我们的研究结果的潜在来源,假阳性和失踪案件。对于前者来说,那些人看到的,我们有60基因确认和五个孩子没有基因测试(三个拒绝了,两个尝试和失败),但遇到的临床诊断标准。在31日未见,八个基因的确认;表1表明,至少80%的人预计将是积极的,因此,我们应该期待最多5个假阳性之前考虑坚定的提名,导致我们包括所有的情况下。
对缺失的情况下,我们认为,这是更多的问题有几个原因。最弱的证据缺失的情况下在流行地区差异,更被县年龄和性别差异。
表2给患者的数量规模划分根据每个县。000年总体人口率1:52县利率变化从000年1:42 1:67 000(无统计学意义)。这可能表明身份是比别人更好的在一些地区,一个保守的估计表明,可能有另一个七人PWS在这些县报告较低利率。但这样的变化也可能表明随机变化,前两个患病率研究估计可以通过随机抽样和好。北达科他州是相似的一个县的人口规模,而Skaraborg只有一半的人口规模。
年龄是1999年12月31日午夜标准化。表3让人与可能的或明确的PWS年龄范围。假设PWS出生的婴儿数量大致相同,每年考试的样本的整体年龄结构表明,一些非常小的孩子PWS可能尚未被诊断(表3),等待饮食和行为问题的发生促使调查。(这是由年龄在采访收集诊断数据;新诊断常见的第一年和3至5年)。如果我们假设零死亡率对六岁以下的儿童3表明多达五个孩子PWS可能尚未被诊断。确认病例的年龄结构在县还支持“失踪案件”假说。在诺福克,例如,只有一个人18岁以下13被确认,在伯克希尔哈撒韦公司只有一个人PWS 17年来的11。
除了一个县,我们发现男性多于女性(55岁男性,33岁女性,8性别不详)。假设PWS的性别比例接近团结,前两个研究发现,因此看来,女性与PWS特别没有被诊断或不太可能比男性的研究,和我们估计14到30之间可能会有更多的女性在该地区与规模。的四个0 - 2岁婴儿,三是男性,在剑桥郡和诺福克我们发现六个男性多于女性(表3)。
不像以前的人口研究取得了17个疑似病例,年龄范围9-30,在北达科他和16例,年龄范围0-25,在Skaraborg上,我们有一个足够大的样本看年龄的频率。许多不同的方法可用来估计出生发病率从原始数据(顶部的图所示2)。所有方法都依赖于我们准备做出的假设不同,主要常见的假设是,PWS结果随机基因发生故障,即年龄构成随机序列的频率稳定的发生率。(我们注意到这个序列会略有不同,如果我们选择了一个不同的日期年龄标准化)。这个序列可以平滑以不同的方式,如无花果所示2,数据分组在每隔三年和9年的间隔。在后一种情况下,数据是通过二次R2= 0.996(一个特别适合)。我们也认为在确定没有假阳性。假设没有缺失的数据会给出生下界的患病率和发病率为特定的后者的计算方法。
假设没有缺失数据和使用平滑数据分组从九年,我们发现的22岁,23岁,21例前三个九年时间,000年一28的速度,一个零死亡率平均年龄27岁,之后6.1%的速度在20年(从2.44到0)。
类似的计算与八年分组(适合二次R2率= 0.85)和17日,17日,25日,17例前四8年时间,给一000的速度,以零的死亡率平均年龄32岁,之后7.9%的速度在15年(从2.375到0)。
上面的段落显示数据丢失(女性),但可能会相当均匀地分布在年龄组(年龄由县)。如果是这样的话,那么随着年龄的病例数下降可能是由于死亡率和我们可以使用整个分布来估计下界出生发病率和死亡率。无花果3说明了这种方法,拟合线是忽略年龄0 - 5的结果(因为我们假定的情况下可能会丢失在这个年龄段,他们最终诊断等待第二阶段的PWS的发病症状)。一条直线,如图所示,被发现在最佳符合R2= 0.41(右2可以增加到0.44四阶多项式拟合)。这将意味着稳定整个年龄组死亡率,而不是随着年龄的增长而不断增加。(有趣的是,我们被告知两人PWS去世之前,我们可以看到,一个3 - 4岁女孩和一名13岁的男孩)。从图3,我们看到,预计10.2个孩子的年龄范围0 - 2(即在三年内),提供出生1:20 000的人口发病率研究(每年68 000年出生)。我们也看到,总体死亡率在PWS人口以每年3%左右(也就是说,从3.4到0 56年来)。相比之下,一个总体死亡率在英格兰和威尔士的人口每年约1%,每年只有0.13%的55年。
出生的发病率和死亡率。
另一组假设是遗传学的进步将导致越来越多的准确诊断,以便确定按年龄将是一个阶跃函数,与对应的识别步骤删除(c 1981, 18岁),母亲二体性(c 1989年,10岁)和甲基化的印记中心测试(c 1995,年龄4)。这显然不是由我们的数据支持。
最后一组数据的假设只是失踪,或主要从年龄更大的年龄组。这是符合8年和9年分组假设很少或没有死亡。但是有两个反对这一点。首先,县数据和诊断年龄数据表明,失踪的情况下并不局限于老年群体;在一些县这样的年龄段占绝对优势。其次,几个老年人尽可能PWS提名和采访,但被发现基因负,所以未能找到老年人并不是因为缺乏候选人。
讨论
有许多问题这种方法进行PWS的患病率研究。三个主要的问题是:浆应如何定义?所有候选人都PWS吗?,一个nd do all other people in the region not have PWS?
第一个问题在某种程度上仍然悬而未决,基因检测和临床诊断明确的100%。虽然普遍认为,基因异常的二氏临界区15号染色体上的起源基础综合征的临床表现,可能,所使用的双基因测试将检测99%的异常,所涉及的精确的基因(s)尚未确定,因此没有明确的基因测试。从临床的角度来看,很明显,还有其他染色体异常,如6号染色体部分缺失导致PWS-like症状(我们就是一例),这表明,依赖临床诊断可能导致将那些临床表型结果从一个不同的基因型。有一个人在我们的人口研究9分的诊断标准是排除在广泛的基因检测结果均为阴性。
关于第二个问题,我们不能确定是否每个人都包含在本研究肯定有浆。一些没有回应请求提名参加表型研究,因此我们不得不依靠以前的临床和/或基因数据。其他人不希望血液测试,在没有前一个测试中,一个基因诊断是不可能的。然而,我们已经限制了他还是不包括在内。我们排除了所有那些不符合或者临床标准的27个提名(没有血液),遗传标准,或临床和遗传PWS的标准。这些人正常产假和陪产甲基化和基因表达模式SNRPN轨迹(血),通常有不到50%的所需的诊断标准。我们包括60人的基因诊断和五人有明确的临床诊断(没有基因的确认)。不愿参加31日表型研究都包括浆,详细。
我们的评估结果与第三个问题使我们相信,还有其他的人在该地区有规模。如果假设引起的综合症确实是完全由基因的随机误差(即没有环境因素),由此可见,流行不应该有偏见对性别、种族、或环境。尽管一些父亲的职业在油气行业的关系被描述在过去,这可能导致集群,10这并没有被复制。与上述假设,我们可以寻找内部一致性区域样本,如由县、性别或种族。没有足够的种族背景的变化测试样本对竞赛。除了一个县,我们发现男性多于女性(55岁男性,33岁女性,八个性别不是规定);这个同意之前发表的报告。11假设PWS的性别比例接近团结,前两个研究发现,因此,大多数任何失踪的情况下(估计14到30)将女性。这并不奇怪;在所有年龄段,涉嫌PWS更可能在男性(小时候性腺机能减退,身材矮小肥胖成年)。然而,在两三个年龄组,女性确实比男性,年龄在30岁以上提高的可能性,与规模,在一般人群中,女性比男性。鉴于假设那些规模不确定,研究结果表明,人口患病率1:52 000是一个下界,真正的流行是有点高,接近1:45 000。
与前两个不同人口规模的调查,本调查是大到足以允许PWS人口的年龄结构。我们可以估计出生发病率和死亡率。死亡率的估计假设没有系统的年龄相关的确定的偏见。例如,年龄数据可能是加强相应的进步意识和诊断细化,但年龄结构发现反对这样一个群体效应。然而,它有可能获得老年人PWS出生之前综合症是众所周知的,在他诊断从未考虑。虽然不能排除这种可能性,但我们认为,增加死亡率是最可能的解释基于年龄的人口群体的规模。高身体和精神障碍的报告12和初步分析进一步的数据从这个研究提供了重要的发病率的证据。似乎有可能肥胖和相关并发症的主要因素。然而,一个系统的前瞻性研究需要建立是否会出现这种情况。有学习障碍的人的身体健康需要经常不正确评估或充分满足,13和疾病,如2型糖尿病可能很容易错过在这个人口。也有担心被误导的支持策略在成年后可能导致体重增加和合成肥胖相关问题再发生。1415
所有人在一个健康的识别区域,谁可能由基因决定二氏综合征,是试图通过直接接触健康、社会和教育服务并通过PWS协会和通过当地媒体上诉。
从共有167人称为可能的规模,96年被包括在PWS基因和/或临床依据。八县卫生地区变化并观察性别差异使我们估计的人数和规模都错过的确定方法。与年龄相关的发病率数据,发病率和死亡率估计诞生。
我们得出的结论是,一个000人口患病率是1:52下界。出生一个下界的发病率在000年估计为一。平均死亡率约为3%每年在年龄范围约每年7%的30岁以上,根据的假设。
虽然通过年龄范围的确定差可能是一个因素,我们认为这些研究结果很大程度上表明显著相关的发病率和死亡率。我们预测,这是由于未能管理体重在今后的生活中,从而防止肥胖相关的健康问题有关。
确认
JW和JB威康信托基金会的资助与支持进一步PWS协会的支持。我们非常感谢这两个组织资助的研究。我们特别想感谢迷迭香约翰逊PWSA的行政支持,而所有这些规模,他们的家庭和其他护理人员和许多帮助我们的人。这包括医学专家,在遗传诊所工作,社会服务配售,教育和学习障碍服务,代表我们的媒体联系的人。
。接触组和专业人士在寻找PWS: PWSA(英国)
遗传学部门——所有已知的官员。
儿科医生——皇家学院儿科医生的注册会员。
儿科医生——盎格鲁和牛津健康地区上市手册。
精神病医生在学习障碍——英国皇家精神科医学院的注册会员。
精神病医生在学习障碍-盎格鲁和牛津健康地区上市手册。
GPs -剑桥地区(而不是成本效益)。
营养师。
社区护士。
郡议会
特殊教育。
社会服务。
特殊学校学习障碍。
学习障碍的住宅。
媒体——报纸、电视、广播。
给联系人信息
你知道有谁曾被诊断为PWS或者可能有以下五个特点?
Floppiness出生时。
最初未能茁壮成长在吸吮或困难。
严重的暴饮暴食和快速的发展在儿童早期体重增加。
肥胖或体重控制的必要性。
性发展的问题(例如,未降到阴囊的睾丸,延迟时间)。
一些学习障碍(精神障碍)。
小的手和脚。
身材矮小或生长激素的必要性。
15号染色体的异常。