和多药广泛耐药(M / XDR)结核病(TB)是新兴的公共健康问题[1,2]。2011年,世界卫生组织(WHO)1200万TB全球范围内,这相当于每10万人口170箱子流行情况估计,从这些估计有630 000例病例,受MDR结核分枝杆菌株[3]。其中初诊患者~3.7%是由MDR-TB菌株的感染,但令人忧虑的事实是,耐多药结核病之间在一些前苏联国家新发病例超过患病率30%[4,五],XDR-TB已经在84个国家识别和MDR-TB病例与XDR-TB图案的平均比例为9.0%[3]。进一步增加了问题是“完全耐药” TB的报告[6,7],一个术语目前尚未通过WHO [认可8,9]。
如果与处方药物敏感结核病相比,目前需要长达2年的治疗[耐药结核病的治疗是更昂贵的和更毒10]。每名患者的治疗耐多药结核病病例的成本是非常高[11,12],并且尽管国际公共卫生努力,治疗效果也不是很看好[13-15]。dIEL等。[16]表明,MDR-TB患者的直接治疗相关的费用可达€52 259德国(表格1)。
在最大的MDR-TB群组进行分析,以日[13]成功治疗病例的比例为62%,7%或失败复发,9%垂死和17%违约;在XDR-TB亚组的40%来实现治疗成功,22%治疗失败或复发的,而15%的患者死亡,16%拖欠[14,15]。
在的这个问题欧洲呼吸杂志(ERJ)从赫罗纳[荷兰组17]报道了旨在量化克拉霉素对暴露于利奈唑胺的作用前瞻性的药代动力学(PK)研究的结果。简单来说,他们观察到,克拉霉素,其具有针对TB杆菌一些活性和良好的耐受性,增加了利奈唑胺曝光(即增加利奈唑胺,其是非常昂贵的和有毒的药物)的血液水平。作者决定量化这种现象给予利奈唑胺的剂量修正(300毫克一天两次),克拉霉素的可变酮(250-500毫克,每天一次)。使用经验证的PK方法他们证明了利奈唑胺曝光显著500毫克的克拉霉素的共同给药后的44%(23-102%),中值(四分位数间距)时与基线相比的条件增加,而250毫克的克拉霉素均无统计学显着的效果。共给予深受大多数患者的耐受性;没有患者出现严重不良事件。
这些发现的临床意义如下:1)克拉霉素可能被用作利奈唑胺的升压,正如低剂量利托那韦是用来增加组合在抗逆转录病毒治疗的蛋白酶抑制剂曝光;2)相对便宜的克拉霉素可以减少昂贵的利奈唑胺的处方剂量,而相同的曝光维持(和相同的毒性预期),使得更多的经济资源可用来治疗其他(更多)MDR-TB病例。
此外,在此版本的ERJ,由同一组的荷兰的信提供治疗药物监测(TDM)的临床应用的一个例子〔18]。该研究提供了,对于第一次,抗结核药渗透的证据成平行的人体组织(在此情况下,TB-破坏肺)到他们的血药浓度。在他们的文章中所描述的情况是复杂的,是一个年轻的索马里女的,其中结核分枝杆菌菌株对所有的第一线药物,以及一个WHO V族酮(丙硫)具有抗性。
TDM进行,如在本诊所常规进行的,对规定的芯药,包括利奈唑胺[19]和莫西沙星。研究结果表明,渗透在肺是优秀的,基于组织匀浆,肺双方的多和少破坏段。
这项研究提供了第一次的临床证据的两个重要部分:即使是在破坏肺组织1)平行测量的可行性,通过对抗结核药物和2)利奈唑胺的和莫西沙星的优异的渗透TDM,血液和肺组织中的浓度。
TDM,虽然结核病专家之间尚未流行,很好的临床药理学知[20-22]。它是基于血液样本的收集和允许离体血药浓度,并因此,放在药理学靶标及其潜在定量效果的评价。耐药性的发展结核分枝杆菌归因于治疗不足[23,24],尤其是不充分的剂量或给药频率,不遵守规定的给药方案,以及PK变异[25,26]。虽然新技术/检测已经开发出快速检测耐药性[27] TDM尚未发挥其全部潜力的结核病治疗管理[22],其中药物的低血清水平易于通过调整剂量校正。
表2总结二线抗结核药物的PK参数。治疗谁是缓慢的回应治疗的患者(当这样的调整是很重要的即吸收不良,不准确的剂量,改变代谢,药物间相互作用[13,21],或PK变异[25]),具有耐药性结核病,是在药物 - 药物相互作用的风险,有不良反应或不耐受给定的药物时,这种药物是必要的,以确保取得积极成果或有并发的疾病状态的药物代谢显著复杂化。此类患者可受益于TDM排除因为分枝杆菌暴露于亚抑制药物浓度的进一步耐药性的发展。在更复杂的情况(例如。XDR-TB菌株),其中只有四到五个有效的药物可用,TDM甚至可以救命如果选择进一步阻力前检测和纠正吸收不良。
虽然TDM似乎是一个有前途的方法,后勤和成本相关的问题仍然限制其研究型机构的应用程序。可替换成本效益的方法是“干燥血点”(DBS)[29(图。1),这使得TDM一个更容易的技术来执行,即使在远程设置。DBS与常规静脉血采样相比,这需要住院治疗,具有更容易取样,更小的血容量使用,存储和运输的优点。DBS是处于起步阶段,需要的药物分析方法及其验证开发额外的考虑。
干燥血点(DBS),用于治疗药物监测。血液被收集在纸条(a)和用干燥剂保持干燥条装在塑料袋中。样品然后可以通过常规的柱或任何其他合适的装置运送(b)中。所述DBS是从带材收集和药物被提取和浓度随后使用验证的方法测定的。个人通信D.H.武(格罗宁根,荷兰格罗宁根大学和药房的河内大学,越南河内)。
TDM的成本变化从实验室到实验室和各个国家。在一项研究中成本已经计算为美国80 $每个个体的药物[20],而其他人向我们收取了单一药物的单一测试80 $,如果两个或多个时间点进行测试US $ 70元的测试,每名患者(个人通信;查尔斯·Peloquin,药学院和新出现的病原体研究所,大学佛罗里达州的盖恩斯维尔,FL,USA)。换言之,在2和6小时后的总成本测试四种药物观察到的口服剂量将增加至8×$ 70 $ 560,并且这不包括收集,处理,和运输样品的成本。尽管这似乎增加显著的经济负担,如果一个人有考虑MDR-TB治疗/病人的总费用(包括不良事件的管理成本,结果失败后果的成本(即失败/死亡/复发)和抗药性结核分枝杆菌传输到密切接触),早期干预,以调整剂量和潜在地缩短治疗持续时间,TDM可能会证明成本效益给予治疗M / XDR-TB [非常高的总成本11,12,16]。
不幸的是,没有多少建立了实验室提供结果的TDM和解释。然而,情况正在发生变化,在美国的一些实验室已经开始做药物测试的内部,有一个实验室(美国佛罗里达州,佛罗里达州,佛罗里达州,美国的大学),同时提供了分析和自己的个性化的解释(个人通信,查尔斯。Peloquin和[20])。而在欧洲,该组中奈梅亨(荷兰)的科学家已经开始建立了能力验证计划(个人通信;查尔斯·Peloquin)。因此,国际实验室提供TDM的数量应该在不久的将来成长。
在角度来看,我们可以梦想以类似的方式进行,由世界卫生组织和国际防痨和肺部疾病联盟(IUATLD)一线抗结核药物的药敏试验(该计划为开发设计了一个未来的质量保证体系二线药物目前在开发中是)3,三十]。几个,质量控制,参考实验室可以从参考MDR-TB诊所接受DBS(图。1)。虽然,截至今日,TDM被认为是高收入国家适用的技术而已,一些参数可能在其使用未来的扩展开辟了道路。1)尽管TDM,如前所述,是一个相对昂贵的检查,在规定的抗结核药物和相关)减少不良事件(费用金额,储蓄将可以自费为它的成本。2)DBS是简单的收集,这种操作可以在任何外围卫生所如果需要完成。3)DBS不包含任何传染性物质,并且可以发送通过正常邮件,而出货结核分枝杆菌菌株应根据精确的国际规定进行处理,是非常昂贵的。
最后但并非最不重要的,没有现成的指导目前建议难以治疗MDR-TB患者采用TDM的[10,31,32]。我们希望,证据提供的这些ERJ篇文章,急需的证据表明,(希望)将很快面市,将允许包括这种技术,迟早是那些“正式”批准,以更好地管理最严重的M / XDR-TB病例在一起。
虽然所有的建议,这里讨论的药理学的声音,并通过临床轶事数据的支持,但它仍然不太可能从预期确切的证据,随机临床试验将永远不会到来。因此,截至今日,它仍然是一个临床决定在结核病患者进行TDM,非常类似的决定,命令全血细胞计数,电脑断层扫描或核磁共振扫描。所有这些测试,包括TDM的,如果他们告知治疗的决定是有用的。随着TDM,决定是什么剂量和频率的使用给定药物。当只有四五个有效的药物可用于治疗复杂的M / XDR-TB的情况下,和必败单药可能代表病人的死刑判决,任何努力应该做的最好的使用这些“救命”药方式。
脚注
利益冲突:无申报。
- 收到2013年4月26日。
- 公认2013年4月26日。
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