特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性进行性肺病的中位数生存大约3年从诊断。准确预测IPF的死亡率是非常重要的,因为它有助于确定肺移植的紧迫性,指导其他管理和临终决定,促进浓缩的临床试验。尽管大多数IPF患者死于进步呼吸衰竭(1),预测结果是具有挑战性的异质性疾病进展。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,杜Boiset al。(2)使用激励(生存的国际研究成果在特发性肺纤维化Interferon-γ-1b)数据集来描述一个新的预测模型,估计在IPF死亡率。激励的研究是一个多中心双盲随机试验比较interferon-γ-1b安慰剂轻到中度IPF患者(826年3]。这个试验不符合其主要终点,但继续提供高质量的数据生成有价值的洞察IPF的进展。杜Boiset al。(4)曾用激励数据表明年龄、基线用力肺活量(FVC)、24周FVC的变化,和近期呼吸道IPF患者住院治疗1年死亡率的独立预测(4]。这些作者已经扩展他们的调查结果,显示死亡率预测是通过添加改善基线和24周6分钟步行距离的变化(6随钻测量)这个多变量模型(2]。这项新研究是一个引人注目的文学,提供重要数据的预测死亡率IPF并建议潜在的端点选择临床试验。
定义在IPF死亡风险
开发的模型杜Boiset al。(2)准确地估计IPF患者1年死亡率C-statistic为0.80。C-statistic或c指数,是衡量一个模型预测的结果的风险(如。1年死亡率)在任何群体的随机选择两个个体利益。C-statistic 1.0表明,模型适当地识别个人的风险结果在每一个成对比较。C-statistic高于0.70通常被认为是可以接受的,C-statistic 0.50表明预测模型执行没有更好的机会。C-statistic 0.80在本研究为多模型在常规临床使用在其他领域和其他验证模型在IPF (5]。因此容易使用这个新模型在临床设置;然而,也有一些问题,需要进一步研究。
包含6随钻测量和FVC在这个模型中提出了一个问题是否FVC和6随钻测量都是IPF严重性的标记或者6随钻测量而不是代表IPF没有直接关系的功能限制。FVC并不完全占放射性纤维化的严重程度(6),因此6随钻测量可以反映IPF严重性的一个组成部分,不是被FVC。另外一个可能性就是,6随钻测量措施并发肺气肿或肺高血压预后的重要性。尽管肺气肿的影响还不清楚(7),在IPF肺血液动力学异常预测死亡率增加,肺动脉高压的存在可以解释与死亡率[6随钻测量的独立关系8]。最后,6随钻测量是影响肺外疾病和降低6随钻测量可能表明存在其他并发症或弱点,增加死亡率独立IPF的严重性。没有6随钻测量或类似功能变量在其他IPF风险预测模型可能在他们的表现差异。
有一些局限性,影响使用这个新的风险预测模型在临床设置。最重要的限制是缺乏验证。Pre-specification研究的目标和假设在一定程度上防止过度拟合的可能性,但适当的外部验证仍是必不可少的。模型还需要纵向数据并不总是可用在临床实践中,和generalisability激励以外的人口是未知的(如。轻度至中度IPF有限的并发症)。尽管它是一个相对简单的测试,性能和质量控制的随钻测量比FVC很难标准化。这进一步妥协generalisability在临床试验中获得的数据,有严格的研究过程。最后,该模型提供了估计的1年死亡率;然而,长期估计在IPF是诱人的,特别是在模型旨在指导推荐或肺移植的清单。尽管有这些问题,模型是高度精确,因此值得进一步研究验证,证明其准确性在更广泛的IPF人口,并确定其长期预测结果的能力。
在IPF定义端点
死亡率是最相关的临床结果和IPF的重要端点。然而,使用死亡作为一个主要的结果大大增加了临床试验的成本,要求更大的样本量和更长的学习时间(9]。选择端点因此非常受欢迎。在他们的研究中,杜Boiset al。(2FVC)提出的复合终点变化或6随钻测量可能是一个合适的IPF的临床试验结果。FVC和改变FVC持续及独立预测死亡率IPF (4,5,10- - - - - -14),而杜Boiset al。(2已经为6随钻测量显示出类似的结果。这些数据支持使用这些变量的死亡率的代理人。然而,最近的辩论关于需要额外的验证(15,16]。
一个有效的代理端点之间应该是诱发通路的生物行为特定的治疗和改善患者的结果重要。例如,FVC死亡将是一个有效的代理如果疗法改善死亡率是通过其对肺纤维化的影响和通气的限制。证明这个因果关系显然是有问题的疾病,如IPF没有建立疗法改变死亡率。尽管需要高标准的证据是有争议的15),FVC和6随钻测量都需要这最后验证步骤之前普遍接受作为有效代理端点(16]。与FVC, 6随钻测量病人的优点也重要,因为它是密切相关的物理功能和独立。这个特性将允许调查人员和监管机构考虑6随钻测量patient-important结果测量本身,绕过一些批评针对代理端点。
是否考虑代理端点或patient-important结果,6随钻测量也有一定的局限性,在测试潜在的IPF的几种影响其使用。6随钻测量的关键弱点在这种情况下是多维的,在一定程度上影响通气力学、气体交换、心血管和肌肉骨骼功能性能。IPF的几种不太可能针对6随钻测量的所有维度和缺乏效益的影响维度增加噪声和减少功率检测差异。额外的治疗和生活方式的改变(如。运动训练,减肥)可以改善这些其他维度的6随钻测量过程中临床试验,进一步模糊研究药物的潜在益处。尽管6随钻测量的一些优势,FVC可能仍然是最常见的主要终点IPF试验中,因为这些和其他问题。
剩余的问题
多个组最近开发的风险预测模型在IPF (4,5,17,18]。然而,有剩余的问题,限制了它们的应用常规临床实践。例如,这些模型被认为是可以接受的基于C-statistics,范围从0.7到0.8,但这是足够准确可靠地估计预后和影响力的决定开始昂贵的或潜在的有毒IPF疗法吗?另外,这是否相同级别的准确性证明使用这些模型来改变肺移植的关键决策如清单吗?从研究的角度来看,这些模型可以用来丰富或分层临床试验人群通过识别那些感兴趣的一个结果的风险吗?更重要的是,现在有足够的数据来确认超出合理怀疑FVC和6随钻测量是有效的代理端点为临床试验?
根据现有证据,先前的研究,很可能是合理的使用这些模型来提供通用估计患者的死亡率,促进临床试验数量的浓缩,分类和分层临床试验参与者的风险。然而,对于所有这些目的,至关重要的是,病人、医生和研究人员理解这些模型的局限性和不确定性在预后估计应用于个体层面。进一步纳入临床和研究环境,需要进一步的研究来确定这些模型在指导管理决策的作用。的研究还需要确定哪些预测模型提供了最优平衡模型的性能和实用性。
评估潜在的IPF疗法已经被挑战阻碍在预测死亡率和缺乏明确的指导适当的端点。许多最近的出版物已经开始解决这些问题和累计这些研究是前进的一大步,识别和测试IPF的有效治疗方法。的研究杜Boiset al。(2)是一个重要的除了这个文学提供了有价值的新信息在这些争议但IPF研究的重要领域。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年2月2日。
- 接受2014年2月10日。
- ©2014人队